馬彥 孫書(shū)臣

·綜述·

睡眠醫(yī)學(xué)及血壓變異性對(duì)合理應(yīng)用降壓藥的臨床重要性

馬彥 孫書(shū)臣

動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)與偶測(cè)血壓相比，能更全面更準(zhǔn)確地反映血壓的整體水平，并且能夠更好地預(yù)測(cè)靶器官的損害。血壓與人體的生物節(jié)律密切相關(guān)，其晝夜波動(dòng)通常分為杓型、深杓型、非杓型、反杓型這四種類型的節(jié)律。血壓變異性的研究與睡眠醫(yī)學(xué)密不可分。針對(duì)血壓的節(jié)律性變異，臨床上指導(dǎo)患者適時(shí)適量地服用降壓藥是非常必要的。這既是時(shí)辰藥理學(xué)關(guān)注的內(nèi)容，也是睡眠醫(yī)學(xué)在多學(xué)科交叉的臨床實(shí)踐意義之一。

睡眠；生物節(jié)律；血壓變異性；高血壓；降壓藥；合理用藥

節(jié)律是生物的基本特征之一，使生物能更好地適應(yīng)外環(huán)境并通過(guò)適配的相位關(guān)系保持生命過(guò)程的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，人體的心理和生理活動(dòng)也按照一定的方式呈周期性變化的規(guī)律，即人體的生物節(jié)律。人體的中央晝夜生物鐘存在于下丘腦的視交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）。近年來(lái)，與人體的生物節(jié)律最密切相關(guān)的學(xué)科之一，睡眠醫(yī)學(xué)也一直在關(guān)注睡眠節(jié)律與內(nèi)科疾病之間的關(guān)系。從科研和臨床方面看，高血壓病及其晝夜節(jié)律是關(guān)注最多的常見(jiàn)疾病之一。高血壓對(duì)我國(guó)人群不同類型的心血管病的歸因危險(xiǎn)度均為第一位［1］，而血壓變異最大通常發(fā)生在清晨，研究發(fā)現(xiàn)晨起血壓過(guò)高是腦卒中發(fā)生的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素［2］，在從睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)為清醒并開(kāi)始活動(dòng)時(shí)，血壓從相對(duì)較低的水平，在短時(shí)間內(nèi)迅速上升到較高的水平，即 “血壓晨峰”現(xiàn)象的出現(xiàn)。國(guó)外前瞻性研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，血壓晨峰程度是獨(dú)立于24 h平均血壓水平，且與心、腦、腎等重要臟器損害有密切相關(guān)性［3］。

1 血壓的晝夜節(jié)律

血壓是人體的一項(xiàng)重要生理參數(shù)，會(huì)隨著人體生理節(jié)奏或外界環(huán)境的變化而呈現(xiàn)明顯的波動(dòng)性，即血壓的變異性（blood pressure variability）。血壓受到如種族、性別、軀體活動(dòng)、情緒影響、酒精或咖啡因攝入、環(huán)境溫濕度、膳食成分、睡眠-覺(jué)醒、自主神經(jīng)張力、血管活性激素及血液學(xué)和腎臟變化因素等很多因素影響，而這些因素會(huì)相互作用于血壓的晝夜變化。傳統(tǒng)方法因?yàn)榕紲y(cè)血壓讀數(shù)測(cè)量的次數(shù)少，有時(shí)會(huì)存在測(cè)量誤差和白大衣效應(yīng)，并不能完全、可靠地反映血壓的真實(shí)水平、血壓波動(dòng)和日?；顒?dòng)狀態(tài)下的情況，因此對(duì)高血壓病的診斷有一定的局限性。動(dòng)態(tài)血壓記錄則在一定程度上彌補(bǔ)了偶測(cè)血壓的不足［4］，可以揭示血壓在全天的晝夜變化的客現(xiàn)規(guī)律，使我們對(duì)高血壓病的診治和研究發(fā)生質(zhì)的飛躍［5］。同時(shí)，動(dòng)態(tài)血壓與高血壓病的靶器官損傷有更高程度的相關(guān)性，能更好地預(yù)測(cè)高血壓并發(fā)癥和死亡的發(fā)生和發(fā)展［6］。

正常人的晝夜動(dòng)態(tài)血壓曲線呈現(xiàn)雙峰一谷的形態(tài)，即夜間血壓最低，清晨起床活動(dòng)后升高，在上午和下午各有一高峰，傍晚呈緩慢下降趨勢(shì)，至次日凌晨最低。生理活動(dòng)和睡眠的都會(huì)影響血壓的波動(dòng)，正常人在夜間睡眠期間的血壓應(yīng)較白天降低10%～20%，呈現(xiàn)出晝高夜低的血壓模式，也就是所謂的杓型血壓節(jié)律變異。血壓的這種節(jié)律變化對(duì)適應(yīng)機(jī)體的活動(dòng)，保護(hù)心腦血管正常結(jié)構(gòu)與功能起重要作用［7］。其他的血壓變異模式還包括深杓型 （即夜間血壓下降幅度≥白天血壓的20%）、非杓型 （即夜間血壓下降較白天不足10%）和反杓型 （即夜間血壓不降低甚至反而升高）。有研究證實(shí)血壓晝夜節(jié)律的異常改變是導(dǎo)致心血管事件發(fā)生增加的重要原因，直接或間接地引起靶器官損傷，并與高血壓病的終末器官損害有密切相關(guān)性［8-14］。

2 睡眠醫(yī)學(xué)對(duì)降壓藥應(yīng)用的啟示

針對(duì)血壓的節(jié)律性變異，臨床上指導(dǎo)患者適時(shí)適量地服用降壓藥是非常必要的。這既是時(shí)辰藥理學(xué)關(guān)注的內(nèi)容，也是睡眠醫(yī)學(xué)在多學(xué)科交叉的臨床實(shí)踐意義之一。人體自主神經(jīng)系統(tǒng)的晝夜變化與睡眠—清醒晝夜節(jié)律密切相關(guān)，血壓也受很多調(diào)節(jié)物質(zhì)的內(nèi)源性晝夜節(jié)律影響，如血管緊張素、醛固酮、血漿腎素活性、心鈉肽、兒茶酚胺等物質(zhì)的晝夜波動(dòng)。研究證實(shí)，醛固酮水平在白天開(kāi)始活動(dòng)時(shí)高，在夜間開(kāi)始休息時(shí)降低［15］，心鈉肽的睡眠期高峰在時(shí)相上與血壓峰值相差12 h。田志明等［7］研究了108例血壓狀態(tài)屬非勺型的輕至中度原發(fā)性高血壓患者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用培哚普利片4 mg，4次／d，午后服藥組（15—19時(shí)）優(yōu)于清晨服藥（6—7時(shí)），不僅24 h平穩(wěn)降低血壓，且顯著改變血壓晝夜節(jié)律，較早出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)左室肥厚的作用。王凌云等［14］應(yīng)用洛汀新5～10 mg／d，發(fā)現(xiàn)血壓高峰期前3 h給藥（總有效率87.5%）優(yōu)于晨起空腹給藥（總有效率55.0%）。閆蕊等［16］應(yīng)用阿司匹林，發(fā)現(xiàn)睡前服用阿司匹林可以升高血清一氧化氮值且降低血壓。原發(fā)性高血壓患者睡前服用低劑量（100 mg／d）的阿司匹林可產(chǎn)生降壓或協(xié)同降壓效應(yīng)，而這種降壓效會(huì)應(yīng)隨血壓水平的升高而增大，但并不隨服用阿司匹林時(shí)間的延長(zhǎng)而顯著化［17-18］。但同時(shí)學(xué)術(shù)界關(guān)于阿司匹林對(duì)血壓及血壓變異性的影響尚有爭(zhēng)議［19］。此外，對(duì)于存在高脂血癥的高血壓患者，若聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物，相關(guān)研究顯示，辛伐他?。?0-21］夜服更佳，而氟伐他?。?2-23］、阿托伐他?。?4-25］、瑞舒伐他?。?6］和依折麥布辛伐他?。?7］在不同服藥時(shí)間與藥效則無(wú)明顯差異。

睡眠障礙會(huì)改變患者的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，不僅影響夜間的血壓，有些還會(huì)影響到白天的血壓甚至日間功能，常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙、睡眠節(jié)律障礙、失眠、周期性肢動(dòng)癥、不寧腿綜合征、輪班綜合征等均與高血壓病及其治療都密切相關(guān)。對(duì)高血壓患者和健康志愿者的研究顯示，與杓型高血壓患者相比，非杓型高血壓患者在夜間的活動(dòng)水平顯著增高，睡眠效率顯著下降，夜間覺(jué)醒次數(shù)顯著增多，睡眠片段化指數(shù)顯著增高［28］。提示高血壓與睡眠疾患之間有較強(qiáng)的相互關(guān)系。如臨床常見(jiàn)的非杓型血壓節(jié)律，就多見(jiàn)于睡眠呼吸暫停綜合征和嚴(yán)重失眠者［29］。

以睡眠呼吸暫停低通氣綜合征為例，患者睡眠期間因咽部肌肉塌陷堵塞氣道而引起反復(fù)出現(xiàn)的呼吸暫?；蚩诒菤饬髁棵黠@降低，在臨床上主要表現(xiàn)為睡眠打鼾、頻繁發(fā)生呼吸暫停，引發(fā)低氧血癥和高碳酸血癥可影響全身多個(gè)系統(tǒng)，造成極大的危害。通常分為阻塞型、中樞型和混合型三類，其中以阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）最為常見(jiàn)，在高血壓尤其是頑固性高血壓診斷過(guò)程中，已被認(rèn)為是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，也是是頑固性高血壓的重要原因和常見(jiàn)伴發(fā)病之一［30-31］。睡眠呼吸暫停患者的血壓可以表現(xiàn)為清晨高血壓或夜間高血壓，且血壓持續(xù)升高，或出現(xiàn)血壓伴隨呼吸暫停呈周期性升高，或睡眠時(shí)血壓的水平與呼吸暫停的發(fā)生、睡眠時(shí)相、低氧程度、呼吸暫停持續(xù)時(shí)間有明顯相關(guān)性［32］。臨床上若針對(duì)OSAHS進(jìn)行有效治療，可以使降壓效果得到明顯改善。因此，在治療此類高血壓病患者時(shí)，建議同時(shí)對(duì)其OSAHS進(jìn)行評(píng)估。

另一常見(jiàn)睡眠疾病失眠，易誘發(fā)患者的焦慮或恐懼情緒，由于激活了交感神經(jīng)腎上腺髓質(zhì)，分泌大量腎上腺素和去甲腎上腺素，使得心跳加快、呼吸加速、血壓升高、心肺腦的血流增加、血糖升高，進(jìn)一步引起一系列的生理改變，最終會(huì)導(dǎo)致冠心病、心力衰竭、高血壓、心律失常等心血管疾病的發(fā)生［33］。國(guó)外很多醫(yī)生會(huì)在失眠患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)時(shí)明確記錄其夜晚的活動(dòng)、睡眠、覺(jué)醒等事件，以便更好地將二者結(jié)合指導(dǎo)治療用藥。

3 討論

睡眠醫(yī)學(xué)提供了晝夜節(jié)律與睡眠節(jié)律與高血壓病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、優(yōu)化治療等方面的科研和臨床價(jià)值。臨床醫(yī)生在制定治療方案前及治療后，都應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的動(dòng)態(tài)血壓，以明確患者是否存在非杓型或反杓型、患者的血壓峰值時(shí)間和低谷時(shí)間、是否存在睡眠疾患等，依此選擇不同類型、不同作用靶點(diǎn)的藥物，并且針對(duì)藥物作用時(shí)間及睡眠-覺(jué)醒時(shí)間等，調(diào)整服藥時(shí)間?；蛘撸鶕?jù)生物學(xué)需求應(yīng)用那些能在一天中的不同時(shí)間釋放其活性物質(zhì)的藥物。臨床醫(yī)生在選用降壓藥時(shí)應(yīng)當(dāng)參考血壓晝夜節(jié)律變化，盡可能使血壓峰值與血藥濃度峰值吻合，這樣既可以有效地、平穩(wěn)地控制血壓，也可減少藥物的不良反應(yīng)，達(dá)到最佳治療效果。

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Sleep Medicine and Blood Pressure Variation：Significance to Clinical Application of An ti-hy-pertensive medicines

Ma Yan，Sun Shuchen. Sleep Center，Eye Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences.Beijing 100040，China（Ma Yan）；Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology，Beth Israel Deaconess Medical Center，Harvard Medical School，Boston 02215，USA（Ma Yan）；Department of Otolaryngology，Guang’anmen Hospital，China A-cademy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China（Sun Shuchen）

Compared with office blood pressuremeasurements，ambulatory blood pressuremonitor has the advantage of revealing the general blood pressure level and better indicating targetorgan damage.Blood pressure is closely related to biological circadian rhythm，and commonly classified as dipping，extreme dipping，non-dipping，and reverse dipping types.The study of BP variation is inseparable to sleepmedicine and BP variation should be involved in appropriatemedication strategies，which is a key part to chronopharmacology，and a significant application of interdisciplinary medicine.

Sleep；Circadian rhythm；B pressure variation；Hypertension；Anti-hypertensive；Medication

100040北京，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院睡眠中心（馬彥）；02215波士頓，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院BIDMC醫(yī)學(xué)中心多學(xué)科交叉醫(yī)學(xué)部 （馬彥）；100053北京，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院耳鼻喉科 （孫書(shū)臣）

孫書(shū)臣，E-mail：sunsc922＠163.com

Correspondence author：Sun Shuchen，E-mail：sunsc922＠163.com