余學(xué)清　鄭勛華

近年來,慢性腎臟病(CKD)已成為繼心腦血管疾病和癌癥之后又一威脅公眾健康的重要公衛(wèi)生問題。貧血是CKD最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨腎功能的下降而逐漸上升，是導(dǎo)致CKD患者心血管疾病(CVD)高發(fā)病率和病死率的重要危險(xiǎn)因素。近20年來，盡管紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)類藥物的臨床應(yīng)用使患者血紅蛋白(Hb)水平明顯改善，但患者的達(dá)標(biāo)率及臨床預(yù)后還有很大的改善空間。有證據(jù)顯示，CKD患者的預(yù)后不僅取決于Hb的絕對(duì)濃度，還與治療期間Hb的變異性密切相關(guān)。

Hb變異性是指在一定的時(shí)間內(nèi)，Hb水平在靶目標(biāo)或一定水平上下的波動(dòng)范圍。早期的研究表明，Hb變異性在維持性血液透析患者中是相當(dāng)普遍的。6個(gè)月的觀察期內(nèi)，僅10.5%的患者Hb水平維持穩(wěn)定，且只有6.5% 在靶目標(biāo)范圍內(nèi)(110～125 g/L)；有39.5%患者的Hb水平出現(xiàn)大幅度的波動(dòng)。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)接受促紅細(xì)胞生成素(EPO)治療患者的Hb水平隨著治療時(shí)間的延續(xù)升高或降低，然后回歸開始的軌跡，由此提出Hb周期性變化的概念(Hemoglobin cycling)；出現(xiàn)Hb周期性變化的患者超過90%，變化幅度>15 g/L，持續(xù)時(shí)間>8周，每年Hb變化周期的均數(shù)是3.1±1.1次。同樣的情況也出現(xiàn)在透析前的CKD患者，在接受ESA治療的第一年內(nèi)，85.3%的患者出現(xiàn)Hb水平變異。

Hb變異性普遍見于CKD患者，其是否對(duì)患者的疾病的進(jìn)展和預(yù)后產(chǎn)生影響，仍然存在爭(zhēng)議。Hb變異性相關(guān)因素很多，包括藥物相關(guān)的因素、患者自身因素、疾病狀況、鐵缺乏狀態(tài)、感染與炎癥及惡性病變等。是這些因素本身直接對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生影響，還是由于Hb的大幅度的變異而發(fā)揮作用，目前尚無定論。但多數(shù)的研究結(jié)果表明，Hb變異性與CKD患者的死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率和住院率密切相關(guān)。

在一項(xiàng)對(duì)美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的研究中，Gilbertson等發(fā)現(xiàn)在151 000例血液透析患者中，6.5%的患者Hb水平維持在110～125 g/L，這些患者1年的死亡率是最低的。Hb水平<110 g/L的次數(shù)和持續(xù)的時(shí)間是死亡率的預(yù)測(cè)因子之一。另一項(xiàng)對(duì)于34 963例血液透析患者的回顧性隊(duì)列研究中，Hb標(biāo)準(zhǔn)差每上升10 g/L，死亡率上升33%。這項(xiàng)研究患者的特性被認(rèn)為對(duì)Hb變異性的評(píng)估干擾作用較少。最近英國(guó)的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，Hb<110 g/L的患者，其貧血的程度、Hb波動(dòng)的次數(shù)和持續(xù)時(shí)間與患者的住院率密切相關(guān)。另一項(xiàng)對(duì)于非透析的CKD患者研究顯示，無論是否使用ESA類藥物，患者的Hb變異性的升高都與死亡率呈正相關(guān)，且與Hb水平無關(guān)。但作者在討論中也提到，由于Hb變異性在所有死亡率相關(guān)因素中僅為11%，所以并不能證實(shí)Hb變異性與死亡率的因果關(guān)系。

Hb變異性與預(yù)后的因果關(guān)系也有較多的爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為兩者之間其實(shí)并不一定存在相關(guān)性，Hb絕對(duì)值低于靶目標(biāo)值的時(shí)間(月數(shù))對(duì)預(yù)測(cè)其死亡率和住院率意義更大，而非Hb變異性本身。歐洲的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)同樣問題，隨訪12.4月后，Hb變異性不能預(yù)測(cè)患者的全因死亡率和CVD死亡率；Hb持續(xù)<110 g/L和在目標(biāo)值與110 g/L之間波動(dòng)的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高(RR 2.34，95%CI 1.24～4.41和RR 1.74，95%CI 1.00～3.04)。巴西一項(xiàng)對(duì) 2 156 例腹膜透析患者的觀察提出，貧血是患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但未能發(fā)現(xiàn)Hb變異性與死亡率存在相關(guān)。另一項(xiàng)研究也提示，增加了患者疾病嚴(yán)重程度這個(gè)因素后，Hb變異性對(duì)死亡率的影響明顯降低且前后不一。

我國(guó)CKD患者是否同樣存在這種情況呢？香港的一項(xiàng)研究表明，非透析患者的變異性是常見的；單因素分析表明，高Hb變異性與全因死亡率、進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)和校正的住院時(shí)間呈顯著正相關(guān)；但多變量分析后，這些相關(guān)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臺(tái)灣的學(xué)者對(duì)363例腹膜透析患者進(jìn)行了兩年的觀察發(fā)現(xiàn)，僅2%的患者Hb水平能維持在目標(biāo)范圍內(nèi)；分析表明，Hb變異性并未對(duì)死亡率造成影響，各組間腹膜炎的發(fā)生率和住院率無差異，但Hb變異幅度大的患者住院時(shí)間更長(zhǎng)(P=0.008)。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究選取了178例透析患者(血液透析92例、腹膜透析86例)觀察12月結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EPO的劑量的調(diào)整幅度及透析方式(血液透析高于腹膜透析)是Hb變異性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kaplan-Meier生存曲線及COX多元回歸分析結(jié)果顯示，Hb變異性與預(yù)后無關(guān)，Hb累計(jì)達(dá)標(biāo)時(shí)間是終點(diǎn)事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

而有關(guān)Hb變異性影響臨床預(yù)后的可能機(jī)制，目前主要認(rèn)為與Hb水平的波動(dòng)導(dǎo)致出現(xiàn)組織反復(fù)缺氧，最終引起器官功能障礙或損傷。機(jī)體多數(shù)組織和細(xì)胞對(duì)缺氧十分敏感，其中心肌細(xì)胞尤為明顯。在缺氧狀態(tài)下，心臟需代償性增加心輸出量，心肌細(xì)胞工作量增加，引起心肌細(xì)胞肥大，從而導(dǎo)致左心室肥厚或擴(kuò)張，加上本身尿毒癥對(duì)心臟的影響，最終加速心力衰竭的出現(xiàn)。另外，Hb水平變異可致自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受累，發(fā)生植物神經(jīng)功能紊亂等癥狀，而自主神經(jīng)功能障礙與猝死相關(guān)。

盡管目前的臨床研究結(jié)果并不能完全證實(shí)Hb變異性和臨床預(yù)后之間確切的因果關(guān)系，但是，我們必須正視這種臨床現(xiàn)象的存在及對(duì)預(yù)后的影響。在腎性貧血臨床治療中，除了要關(guān)注治療的達(dá)標(biāo)率，更應(yīng)關(guān)注Hb變異性的問題，應(yīng)對(duì)Hb水平進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)，早期預(yù)見Hb變異的趨勢(shì)，及時(shí)給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)，保持Hb濃度的穩(wěn)定性，讓患者得到最大的治療效益；同時(shí)，合理使用ESA類藥物，尤其是長(zhǎng)效制劑，并盡量去除各種危險(xiǎn)因素，保證患者治療達(dá)標(biāo)和Hb的穩(wěn)定性兩者兼顧。