脂質組學及其在營養(yǎng)與健康研究中的應用研究進展

陳宇歡，李 靜，范亞葦，鄧澤元*

（南昌大學 食品科學與技術國家重點實驗室，江西 南昌 330047）

脂質組學及其在營養(yǎng)與健康研究中的應用研究進展

陳宇歡，李 靜，范亞葦，鄧澤元*

（南昌大學 食品科學與技術國家重點實驗室，江西 南昌 330047）

脂質是生物體重要的大分子物質之一，結構和種類復雜，具有重要的生理功能。脂質代謝的異?？赡芤l(fā)諸如動脈粥樣硬化等許多代謝疾病。脂質代謝組學是代謝組學的一個分支，是綜合研究脂質代謝的一個重要手段。隨著質譜與色譜聯(lián)用技術的發(fā)展，脂質組學也得到快速發(fā)展。利用脂質組學研究脂質分子在代謝疾病中的作用受到越來越廣泛的關注。本文主要介紹了脂質組學的研究方法，及其在人體脂質代謝疾病中的應用和研究進展。

脂質組學；研究進展；代謝疾病；營養(yǎng)

doi∶10.7506/spkx1002-6630-201415055

細胞和血漿中存在數(shù)以千計的脂質類別，這些脂質的結構、種類復雜，具有獨特的化學特性，在諸如生物大分子間相互作用、基因轉錄和翻譯調控、細胞信號 轉導、細胞間交互作用、指示細胞與病原體乃至環(huán)境變化等方面起到重要作用，進而影響生命體許多重要疾病，如動脈粥樣硬化[1]、冠心病[2]、肥胖病[3]、糖尿病[4]、腦損傷[5]、帕金森病[6]和肝炎[7]等的發(fā)生、發(fā)展。我們已經(jīng)了解到脂質與這些疾病關系密切，但對諸如脂質在這些疾病中的作用機理仍所知甚少。因此，人們希望借助脂質組學的方法更多揭示脂質與代謝疾病之間的關系。

脂質組學是代謝組學的一個分支，是研究脂質代謝、細胞信號等問題的一個重要手段。2003年，華盛頓醫(yī)學部的Han Xianlin等[8]正式提出了脂質代謝組學的概念，即對脂質分子種屬以及它們在生物學方面的作用，主要是與蛋白質表 達有關的脂質代謝及其功能，包括基因調控等的全面描述[9]。

目前，脂質代謝組學在分析鑒定脂質及其代謝物、研究脂質功能與代謝調控以及繪制脂質代謝途徑及網(wǎng)絡等三大基礎研究方面取得快速進展的同時，脂質代謝組學在脂質代謝疾病的預防、控制及診斷、脂質生物標志物、藥物靶點的鑒定以及藥物的研發(fā)等方面都取得了重要進展[10]。脂質組學的發(fā)展豐富了蛋白質組學和基因組學數(shù)據(jù)庫，并且深入了我們對脂質在細胞中作用的認識[4]。

1 研究方法

為了增大研究的覆蓋面，脂質組學的分析方法越來越向多元化發(fā)展。目前，液相色譜-質譜聯(lián)用（liquid chromatograph mass spectrometer，LC-MS）、氣相色譜-質譜聯(lián)用（gas chromatograph mass spectrometer，GC-MS）、毛細管電泳-質譜聯(lián)用（capillary electrophoresis mass spectrometer，CE-MS）、核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）、薄層色譜（thin layer chromatography，TLC）等分析手段被廣泛使用。

串聯(lián)質譜是識別甘油磷脂的一種基本工具，目前已經(jīng)在哺乳動物細胞中檢測出超過1 000 種的磷脂。這一復雜性就導致不同種類分子同量異位素（isbaric species）之間不能被簡單的直接進樣質譜法分離開，如正離子模式下無法分離飽和的三十四碳（34∶0）磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）和含一個不飽和鍵的三十四碳（34∶1）磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）；而當樣品中出現(xiàn)同種分子的同量異位素時，情況就更加復雜，如38∶4磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）就能夠組成18∶0/20∶4，18∶1/20∶3，16∶0/22∶4等幾種脂肪酸組合[11]。

當前最常用的兩種甘油磷脂鑒定和定量的方法是“鳥槍法”（shotgun lipidomics） 和LC-MS法。二者在分析手段的聯(lián)用方面是最為有效的兩種分析方法。Han Xianlin等[12-16]在電噴霧電離（electrospray ionization，ESI）技術上做了重要改進，創(chuàng)立了無需預先進行色譜分離的直接進樣（direct infusion）質譜技術，即“鳥槍法”。這種方法的主要原理是源內分離（intrasource separation）。先在正離子或負離子模式下對直接進樣的細胞提取物進行前體離子掃描（precursor ion scans，PIS）和中性丟失掃描（neutral loss scans，NLS），以確定其主要的脂質片段，再在負離子模式下以PIS分析測定脂肪酸的含量。現(xiàn)在，“鳥槍法”還廣泛利用基于微流體的自動納升電噴霧電離（nanospray）以進行低容量樣本的檢測。“鳥槍法”避免了液相 色譜法中固有的樣品殘留問題，對識別和定量大約90%的磷脂都有很好的效果，如磷脂酰膽堿類（glycerophosphocholines，GPChos）、磷脂酰乙醇胺類（glycerophosphethanolamines，GPEtns）、磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）、磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）等。然而，這項技術在識別痕量磷脂上效果卻不理想，除了那些含量最豐富的種類，“鳥槍法”在實現(xiàn)完全絕對的量化上也存在缺陷。

超高效液相色譜（ultra performance liquid chromatography，UPLC）與ESI聯(lián)用可解決單純的質譜分析法存在的同量異位素無法分離和離子抑制（ion suppression）等問題。采用正相液質聯(lián)用法對磷脂進行最初的種類分離可減輕離子抑制作用，提高電離率和對副成分的敏感度。反相液相色譜與質譜聯(lián)用適用于個別分子種類的詳細分析，對包括多磷酸肌醇（polyphosphoinositides）在內的有限類別的分子具有很高的精度。Lisa等[17]采用了一種新方法，使用離線二維-親水液相色譜（hydrophilic interaction liquid chromatography，HILIC）、反相高效液相色譜-電噴霧電離聯(lián)用（reversed phase high performance liquid chromatography-electrospray ionization mass spectrometry， RPHPLC-ESI）和大氣壓化學電離（atmospheric pressure chemical ionization，APCI）質譜，一次性地分離出了19種極性各不相同的脂質。

毛細管電泳-質譜聯(lián)用技術具有很高的分離能力和靈敏度，能較好地應用于包括脂質在內的生物大分子的分離檢測。CE的一些常用分離模式包括毛細管區(qū)帶電泳（capillary zone electrophoresis，CZE）、膠束電動色譜（micellar electrokinetic chromatography，MEKC）、毛細管電色譜（capillary electro chromatography，CEC）等，都在CE-MS中得到了應用，其中CZE應用最為廣泛[18]。Gao Fei等[19]建立起一種非水緩沖液體系的CE-MS技術，以增加磷脂的溶解度。利用優(yōu)化的有機溶劑，小鼠腹膜提取物中的磷脂得以在16 min內得到分離，該實驗進而對分離出PC、乙酰胺磷脂（ethanolamine phospholipids，PE）和PI進行了分析，證明了CE-MS應用于磷脂分析的可行性。

核磁共振能對少量樣品進行測定，是一種快速、簡單的分析方法。與液質聯(lián)用不同，核磁共振不需要大量的優(yōu)化參數(shù)，是一個很有效的定量測定手段，但對復雜的混合物通常不能直接定性分析。對碳架結構的信息所知有限而由兩種物質得到類似的圖譜則是NMR面臨的另一個挑戰(zhàn)。不過從另一個角度看，通過解析首基的結構，NMR對識別磷脂卻十分有利。Estrada等[20]利用NMR和基質輔助激光解吸電離質譜（matrix-assisted laser desorption-ionization mass spectrometry，MALDI-MS）對成年人晶狀體細胞膜中磷脂含量進行重新評估，發(fā)現(xiàn)人體晶狀體細胞膜中含有相當大量的乙醚基甘油磷脂和其相應的溶血型分子。但總體而言，NMR的敏感度還是不如MS。

脂質組學的研究涵蓋范圍廣泛，目前的分析方法中，任何一種都不能完整地檢測出所有的脂質。然而，通過不同分析方法的聯(lián)用和共用，能較好地克服單一技術的局限性。為了完善脂質組學的研究方法，就要求將傳統(tǒng)脂質生物化學、脂質組學輪廓研究和脂質生物信息學結合起來[21]。

2 脂質組學在營養(yǎng)與健康研究中的應用

許多研究證明，脂質代謝紊亂或畸形會導致諸多人類疾病的發(fā)生。以肥胖病為例，這種由人體攝食和消耗卡路里不平衡引起的疾病[22]在很多發(fā)達國家已經(jīng)成為普遍問題，而肥胖病人群在心血管疾病和糖尿病上也有相當高的患病風險[23]。脂質代謝所引發(fā)的疾病還遠不止于此，所以，將特定分子種類脂質代謝的研究應用于營養(yǎng)學也就具有十分重要的意義。

脂質代謝的研究上升到組學水平以前，人們對生物體內脂質分子的種類和結構復雜性并沒有充分的認識，這很大程度上影響了人們對脂質代謝反應在機體中的作用及其相關機理的重視，制約了針對脂質的系統(tǒng)分析。隨著高通量、高精度脂質組學分析方法的引入，脂質種類、結構、功能及其代謝調控網(wǎng)絡等問題得到了深入的研究，從而更好地揭示了脂質與生命體營養(yǎng)與健康之間的關系。

脂質組學在營養(yǎng)與健康中的研究主要集中于脂質對消化系統(tǒng)功能、神經(jīng)系統(tǒng)功能和心血管疾病等的影響，以及脂質組學在生物標志中的應用。

2.1 脂質組學在消化吸收及其系統(tǒng)功能研究中的應用

許多消化系統(tǒng)疾病的的發(fā)生發(fā)展與脂代謝紊亂密不可分。在諸多消化器官中，肝臟受脂代謝紊亂的影響首當其沖。肝臟是脂肪代謝的主要器官，脂肪在肝臟內過量堆積可引發(fā)肝硬化等惡性疾病，反過來說，肝臟細胞的病變也將引起脂質代謝困難，由此可見脂代謝與機體健康間相互關聯(lián)密切。通過脂質組學研究發(fā)現(xiàn)：人體攝入食物中脂肪的種類和數(shù)量將在肝臟中得到反映，肝臟中脂質結構改變對健康的影響更為重要。

Lamaziere等[24]以魚油飼喂小鼠30 d之后，對其肝臟吸收二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）及二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）的差異進行了脂質組學評估。結果顯示，小鼠大腦中EPA含量上升不明顯，而肝臟中EPA的含量上升顯著，含DHA的卵磷脂所占比例也顯著提高。伴隨著魚油的補充，小鼠肝臟內單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acids，MUFAs）總量顯著降低，而總的ω-3多不飽和脂肪酸含量上升；飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸總量則無明顯變化。結果表明，魚油的長期供應改變了小鼠肝臟脂肪酸結構，但并沒有過多改變肝臟的脂質總量。不僅如此，實驗數(shù)據(jù)還證實了消費充足ω-3脂肪酸對機體健康的作用，幫助我們對臨床上ω-3供給減少肝脂肪、預知非酒精性脂肪肝（non alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的機制有了更深的了解。

脂代謝異常而引發(fā)的消化系統(tǒng)病變并不局限于肝臟。越來越多的研究表明，諸如膽結石、膽管膽固醇沉積癥、急性胰腺炎等消化系統(tǒng)疾病的重要誘因就是血脂水平異常[25-26]；許多消化系統(tǒng)惡性腫瘤血清膽固醇水平呈負相關[27]。綜合分析這些研究不難得出結論，對脂質代謝的深入探究能幫助我們更好地診斷和治療相關消化系統(tǒng)疾病。

Sewell等[28]通過質譜分析法和穩(wěn)定同位素標記法分析巨噬細胞鞘脂類和磷脂類成分，來研究脂質構成對克羅恩?。ㄒ环N難以根治的惡性消化系統(tǒng)疾?。┑挠绊憽０l(fā)現(xiàn)脂質構成的異?？赡軐е履遗葸\輸混亂，腸滲透性增加，巨噬細胞（macrophage）分泌促炎性細胞因子（pro-inflammatory cytokines），從而引發(fā)克羅恩病。克羅恩病病人的巨噬細胞與健康人的相比，卵磷脂構成發(fā)生明顯改變，新生成的磷脂酰肌醇16∶0/18∶1的比例減少；與健康細胞相比，克羅恩病病人細胞的鞘脂類、磷脂類和膽固醇酯類物質的構成遭到破壞，這或許有助于了解克羅恩病的病因。

2.2 脂質組學在神經(jīng)系統(tǒng)功能研究中的應用

脂質在神經(jīng)系統(tǒng)中履行了多重專一性功能。在大腦中，電子脈沖的傳導、突觸功能和復信號通路都依靠這些脂質、蛋白質和脂蛋白的交互作用。脂質組學的發(fā)展讓我們對脂質在神經(jīng)系統(tǒng)功能中所扮演的角色有了前所未有的了解。依靠“鳥槍法”、串聯(lián)質譜法，加上對于磷脂種類的新發(fā)現(xiàn)，我們在脂質對大腦功能的影響上有了新的認識[29]。Guan Ziqiang[30]采用液質聯(lián)用技術，對小鼠腦組織進行脂質組學的分析，發(fā)現(xiàn)了兩種新的脂質：N-?；字＝z氨酸（N-acyl phosphatidylserine，N-acyl-PS）和dolichoic acid（DolCA）。

神經(jīng)系統(tǒng)細胞、器官的功能很大程度上影響了人類的記憶力和情緒穩(wěn)定，而脂質代謝水平也很大程度上制約了神經(jīng)系統(tǒng)的功能。目前已經(jīng)有許多研究將重點放在以脂質組學的方法探究脂質與神經(jīng)系統(tǒng)功能的關系。

神經(jīng)系統(tǒng)中膜內含磷物質和鞘脂類物質含量的變化對細胞內和細胞間信息傳導有至關重要的影響。Demirkan等[31]對一個荷蘭家族742 名成員進行調查，采用電噴霧電離-質譜聯(lián)用（ESI-MS/MS）測量了148 種不同的血漿內含磷脂物質和鞘脂類物質（sphingomyelins，SM），并以醫(yī)院焦慮及抑郁評分（the hospital anxiety and depression scals，HADS-A和HADS-D）和流行病學研究中心抑郁量表（centre for epidemiological studies depression scale，CES-D）對其進行抑郁、焦慮癥狀的評估。結果表明，血漿中磷脂酰膽堿PC O 36∶4及鞘磷脂SM 23∶1含量都與抑郁、焦慮成逆相關。PC O 36∶4是一種乙醚基磷脂酰膽堿，這類PC在血漿中成分較少，但在大腦中所占比例很高。筆者認為，在血漿中觀察到的這些脂質變化，很可能是大腦中過于活躍的乙醚基脂類裂解的反映，這很有可能與抑郁癥發(fā)病機理的通路有關。這一報道也為抑郁、焦慮癥的研究提供了線索。

細胞膜多不飽和脂肪酸水平隨年齡增大而趨衰減，這有可能導致認知功能的損害和記憶衰退。Little等[32]以脂質組學的方法分析DHA供應對年輕小鼠和老年小鼠大腦皮層中脂質種類和磷脂分子的變化的影響。該研究采用高掃描場核磁共振氫譜（H-NMR）和ESI-MS/MS法對脂質提取物進行檢測。H-NMR結果顯示，隨著年齡增長，小鼠大腦皮層中DHA含量、不飽和指數(shù)和總二?；视土字烤邢陆?，同時，鞘磷脂、鞘脂類和膽固醇含量有所提升。年輕組DHA處理在各項指標上都未有數(shù)據(jù)上的顯著效果，而老年組的DHA處理則幫助不飽和指數(shù)上升到了與年輕組相當?shù)乃健Ｔ敿毜牧字喞治鲲@示，老齡化減少了多不飽和脂肪酸種類（如PE 18∶0/22∶6，PS 18∶1/22∶0，PI 18∶1/22∶6）的分布，增加了單不飽和脂肪酸種類（如PS 18∶1/22∶0，PC 16∶0/16∶1，SM 18∶1/24∶1）的分布，而DHA處理提高了新的PS和PI的合成率，二者對于細胞膜的流動性和突觸傳導有重要作用，而這也許就是DHA能夠增強認知能力和記憶力的原因。

2.3 脂質組學在心血管疾病研究中的應用

脂質組學的興起和發(fā)展也為從整體水平上研究心血管疾病的病理過程提供了新的途徑。脂質代謝的紊亂積累到一定程度可導致機體的病理變化，影響血液循環(huán)系統(tǒng)正常生理活動。如動脈粥樣硬化的直觀表現(xiàn)就是脂質呈現(xiàn)黃色粥樣積聚在動脈內膜上，使血管管壁變硬失去彈性，通量縮小。脂質組學在心血管疾病研究中的應用主要表現(xiàn)為對其的早期診斷、預防治療及病理生理學的研究等方面[33]。

Graessler等[34]采用top-down“鳥槍法”，對19 個男性高血壓病人與50 個正常男性的血漿樣本中的10 種主要的脂類中的95 種脂質分子進行分析。結果顯示，高血壓病人血漿中乙醚基脂類，特別是含20∶4和22∶5的磷脂酰膽堿醚脂和磷脂酰乙醇胺醚脂含量顯著降低，游離膽固醇的含量也有減少。

Stegemann等[35]調查了有癥狀和無癥狀患者頸動脈內膜樣本的不同，以健康人體樣本作為對照，采用質譜法分析樣本的脂質總類。實驗結果發(fā)現(xiàn)，相對于血漿樣本而言，動脈粥樣硬化斑塊的膽固醇酯較高，特別是含長鏈脂肪酸的多元不飽和膽固醇酯。脂肪種類輪廓的變化，很有可能反映了炎癥介質底物可利用性的變化，而這種變化就是動脈粥樣硬化病程的基礎。從更具實際意義的角度來看，對動脈粥樣硬化斑塊的脂質種類輪廓進行系統(tǒng)的分析，有助于這一疾病的診斷和治療。

利用脂質組學方法監(jiān)控食物對人體心血管疾病的影響也為心血管疾病的早期預防提供了可靠依據(jù)。Lankinen等[36]以低脂魚和高脂魚進行了8 個星期的干預實驗，利用脂質組學的方法研究其改變血清中脂組學輪廓對于心血管疾病發(fā)病的影響。包括神經(jīng)酰胺、溶血卵磷脂、甘油二酯在內的具有多樣生物活性的脂質在多脂魚組中顯著減少。這個現(xiàn)象可能說明多脂魚對動脈粥樣硬化、胰島素抵抗等疾病的發(fā)展有一定保護作用。

2.4 脂質組學在生物標記中的應用

由于脂質具有一系列的生理功能，它們也被寄希望于能反映生命體疾病中的代謝狀態(tài)。結合特定的生物樣本，如細胞、動物模型以及病人的體液、組織等監(jiān)測脂質代謝物，將有助于發(fā)現(xiàn)代謝疾病的脂質生物標記物[37]。應用脂質組學能夠幫助我們確定導致機體代謝紊亂，或在生命體病態(tài)下呈現(xiàn)表達異常的脂生物標記物，從而分析并找到可能的發(fā)病機理，預防并提前判斷疾病的發(fā)生。

Llorente等[38]對PC-3前列腺癌細胞釋放的外來體（exsome）進行了分子脂質組學的研究。這項研究對大約280 種脂質分子進行了定量測定，提供了迄今為止針對于細胞和外來體最廣泛的脂質研究。研究發(fā)現(xiàn)，外來體相對于母體細胞，其脂質含量有了明顯的提高，特別是鞘糖脂、長鏈鞘磷脂、膽固醇、磷脂酰絲氨酸PS18∶0/18∶1含量顯著提高，外來體每毫克蛋白質所含的脂質總量提高了8.4 倍，脂質分子的數(shù)目大約是蛋白質分子的65 倍。對外來體脂質構成的研究，證明它們的膜結構是高度有序的，加之其中的高鞘糖脂含量，很有可能就是外來體在胞外環(huán)境維持穩(wěn)定的原因，而這也是它們在細胞間進行訊息傳遞的基礎。實驗具體數(shù)據(jù)為外來體形成、釋放和功能機制的研究提供了依據(jù)，外來體中幾種含量明顯提高的脂質也具有作為PC-3前列腺癌，甚至其他癌癥生物標記物的潛質。

Boccio等[39]運用脂質組學方法描述了血漿脂質在多發(fā)性硬化中的作用。多發(fā)性硬化是一種神經(jīng)變性的自身免疫脫髓鞘病，自身免疫應答在腦炎中的介質通常是蛋白質，而近來的研究表明脂質也可能是其介質。Baccio采用了液相色譜-質譜聯(lián)用法，對10 種代謝物進行檢測，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化病人溶血性甘油磷酸膽堿（lysoglycerophosphatidylcholine，lysoPC）占甘油磷酸膽堿（glycerophophatidylcholine，GPC）的比例顯著降低，這一發(fā)現(xiàn)暗示，血漿中磷脂代謝的變化可能可以作為多發(fā)性硬化的生物標記物。

對脂生物標記物的研究是一種深入了解發(fā)病機制的有效手段，這將很有可能最終成為開發(fā)診斷治療方法的有力依據(jù)。而脂質組學提供的高通量、高精度，快速的系統(tǒng)研究對發(fā)現(xiàn)和識別脂標記物有著很大的幫助。

3 結 語

脂質組學作為一門近年來發(fā)展迅猛的新興學科，在細胞生物學、疾病診斷、疾病生物標志物及醫(yī)藥研發(fā)等方面已取得了很大的進展。然而相比蛋白質組學、基因組學而言，人們對脂質組學的認識還不夠深入，脂質組學相應的數(shù)據(jù)庫也較為缺乏，而脂質種類的復雜也限制了脂質組學在實踐中的應用。將脂質組學技術應用于營養(yǎng)學的研究更是處于起步階段，有許多問題有待解決。近年來，以脂質組學與糖代謝、毒物代謝組學[40]，乃至基因組學、蛋白質組學進行組合，為與脂質相關疾病的預警、診斷和治療提供了新的方法，蘊藏著很大的發(fā)展?jié)摿?。這些問題，都有待今后的研究深入下去。我們也期待進一步的研究能夠深入揭示特異性的脂質如何參與生命過程及其在復雜的細胞間的交互作用。

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Lipidomics and Its Application in Nutrition and Health Research

CHEN Yu-huan, LI Jing, FAN Ya-wei, DENG Ze-yuan*
(State Key Laboratory of Food Science and Technology, Nanchang University, Nanchang 330047, China)

Lipids, compounds with complex structures and classes, are one important class of biomacromolicules in organisms. Abnormal lipid metabolisms may lead to many metabolic diseases, such as atherosclerosis. Lipidomics, a sub-branch of metabonomics, is an important approach aiming at comprehensive analysis of lipid metabolisms. Recent advancements in mass spectrometry combining with chromatography have led to the rapid development of lipidomics. Investigating the role of lipid molecules in metabolic diseases has attracted increasing attention. In this review, we focus on the analytical approaches in used in lipidomics research, and recent advances in their applications in the field of nutrition and health.

lipidomics; progress; metabolic disease; nutrition

Q591.5

A

1002-6630（2014）15-0272-05

2013-06-22

國家自然科學基金地區(qū)科學基金項目（31060214）；江西省自然科學基金項目（2009GZY0148）

陳宇歡（1993—），女，碩士研究生，研究方向為營養(yǎng)與食品功能成分。E-mail：lockon2283@126.com

*通信作者：鄧澤元（1963—），男，教授，博士，研究方向為食品營養(yǎng)和功能食品。E-mail：dengzy@ncu.edu.cn