試驗性數(shù)據(jù)挖掘計劃突顯定量構(gòu)效關(guān)系問題

2014年9月18日 來源：《規(guī)制毒理學與藥理學》

美國研究人員表示，對一項從大量毒性數(shù)據(jù)庫中挖掘信息的自動化方法進行的一項試驗突顯了目前的定量構(gòu)效關(guān)系 (QSAR) 方法存在的問題。

該系統(tǒng)由來自美國羅格斯大學和國家毒理學計劃的科學家組成的一個研究小組開發(fā)，它能針對某一特定要求掃描數(shù)據(jù)庫以選擇最合適的試驗。在使用所選擇的試驗進行的試驗中，具有相似生物學作用的化學物質(zhì)并不具有相似的結(jié)構(gòu)，這與“相似化合物具有相似活性”的定量構(gòu)效關(guān)系假設(shè)相悖。

“我認為，在當前這個大數(shù)據(jù)時代，應(yīng)當將定量構(gòu)效關(guān)系推進到一個新的階段，”來自羅格斯大學化學系的該研究的首席研究員Hao Zhu表示?！拔覀儾粦?yīng)僅使用一組數(shù)據(jù)集或多組數(shù)據(jù)集，而應(yīng)將所有相關(guān)數(shù)據(jù)匯集起來，作為系統(tǒng)作用包括到模型中。”

在一篇綜述文章中，這些研究人員詳細介紹了從大量的高吞吐量篩查數(shù)據(jù)中提取和分析信息的最新方法。“在當前的大數(shù)據(jù)背景中，最關(guān)鍵的問題是確定有用的體外數(shù)據(jù)，”他們表示。盡管理論上，這一工作可以由人類專家進行，但該研究小組更傾向于由數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法。他們選擇的策略是基于體外-體內(nèi)關(guān)系來選擇試驗方法。

Zhu博士與來自美國羅格斯計算和整合生物學中心的Jun Zhang和來自美國毒理學計劃的Jui-Hua Hsieh合作，開發(fā)了一種自動化工具來評估哪些生物試驗與急性大鼠毒性最為相關(guān)。

使用PubChem數(shù)據(jù)庫中的大鼠毒性數(shù)據(jù)，這些研究人員為大約5000種化合物獲得了生物試驗數(shù)據(jù)。隨后，他們開發(fā)了一個評分體系來評定這些結(jié)果與動物急性毒性的相關(guān)程度。S得分基于下列事實：一項試驗得到陽性反應(yīng)“意義重大”，而得到陰性反應(yīng)則“意義不大”，Zhu博士表示。盡管通常以相同的方式對待陽性和陰性結(jié)果，但“我們認為，添加了權(quán)重的搜索更為合理”，他解釋說。S得分更高的化合物具有更高的毒性潛力。

這些研究人員建議，可以使用得分最高的試驗來確定未經(jīng)試驗的化學物質(zhì)未來進行動物試驗的優(yōu)先次序。為了測試他們的理論，他們使用排在前47位的生物試驗來確定“新”PubChem化學物質(zhì)可能是急性動物毒物的優(yōu)先性，并得到了一份包括32種高S得分的化合物的清單。然后，他們搜索研究文獻，為所有這些化學物質(zhì)尋找毒性報告。其中6種物質(zhì)已被證明會在人類身上導致特定副作用，而大部分其他物質(zhì)被用于化學療法，并被證明具有細胞毒性。這“提供了間接但明確的證據(jù)表明，我們的工具在用于確定未來進行動物試驗的優(yōu)先潛在毒物方面的適用性。”

這些研究人員在研究過程中發(fā)現(xiàn)，大部分排在前列的化合物具有不同的化學結(jié)構(gòu)，盡管它們在試驗中顯示了相似的反應(yīng)特征。

Zhu博士打算將該小組的方法放到一個網(wǎng)站上，供所有人使用。該方法可以用于處理其他公開的數(shù)據(jù)來源，比如，在ToxCast計劃和Tox21計劃中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，這些研究人員表示。

這篇綜述文章發(fā)表在《規(guī)制毒理學與藥理學》上。

引自《化學品安全信息周報》2014年第39期總第303期 (中國檢驗檢疫科學研究院化學品安全研究所編譯)

http://www.chinachemicals.org.cn/reported_detail.aspx?contentid=315&ClassID=230