崔思玲，夏紅強(qiáng)，冷曉梅，田新平，趙　巖，曾小峰，張奉春，唐福林

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)是一種以寡免疫復(fù)合物沉積引起的肺毛細(xì)血管炎和壞死性腎小球腎炎為特點(diǎn)的自身免疫性疾病，至今病因尚不明確。臨床表現(xiàn)最常見的是肺和腎臟受累，亦可累及皮膚、神經(jīng)及胃腸道等其他系統(tǒng)，血清中抗中性粒胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)陽性，故歸屬ANCA相關(guān)性血管炎。MPA死亡率遠(yuǎn)高于肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)和結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(polyarteritis nodosa，PAN)，但目前缺乏大量臨床資料總結(jié)，對影響MPA預(yù)后的相關(guān)因素尚不清晰。為提高對本病的認(rèn)識(shí)及預(yù)后的判斷，現(xiàn)將北京協(xié)和醫(yī)院住院診治并進(jìn)行系統(tǒng)門診隨診的MPA患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析并歸納總結(jié)。

對象和方法

對象和分組

2008年12月到2014年5月在北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科和(或)免疫科住院診治并門診隨診的MPA患者，均符合MPA診斷，并排除其他結(jié)締組織病、腫瘤、藥物繼發(fā)血管炎及其他類型的原發(fā)性血管炎包括PAN、GPA及Good-Pasture綜合征等。根據(jù)結(jié)局分為存活組和死亡組。

方法

記錄所有隨診患者確診時(shí)年齡、性別、病程(即首發(fā)癥狀至確診的時(shí)間)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查(紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、血紅蛋白、抗體、血肌酐、白蛋白等)、病理學(xué)檢查、治療方案、生存期、結(jié)局、死亡原因。記錄所有患者初診時(shí)FFS評分(Five-Factor Scores)和伯明翰血管炎活動(dòng)指數(shù)(Birmingham vasculitis activity score，BVAS)。

診斷與評估標(biāo)準(zhǔn)

MPA納入標(biāo)準(zhǔn)：具有上呼吸道感染或藥物過敏樣前驅(qū)癥狀；腎臟損害表現(xiàn)，如蛋白尿、血尿和(或)急進(jìn)性腎功能不全等；伴有肺部或肺腎綜合征臨床表現(xiàn)；伴有關(guān)節(jié)、眼、耳、心臟、胃腸道等全身多器官受累表現(xiàn)；ANCA陽性；腎、肺活檢有血管炎表現(xiàn)[1]。即符合2012年Chapel Hill會(huì)議提出的新定義，MPA是以累及中小血管(毛細(xì)血管、小動(dòng)脈、小靜脈)為主，少或寡免疫復(fù)合物沉積的壞死性血管炎[2]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有小血管炎性反應(yīng)表現(xiàn)者，肉芽腫性血管炎、腫瘤相關(guān)性血管炎及結(jié)締組織病相關(guān)性血管炎。

MPA活動(dòng)性評估方法：應(yīng)用BVAS進(jìn)行評估。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一般資料

共53例MPA患者納入本研究，男25例，女28例，確診時(shí)年齡為17～79歲，平均年齡為(61.7±13.6)歲；首發(fā)癥狀至診斷MPA的病程為0.5個(gè)月～7年，平均為(13.5±20.6)個(gè)月；平均隨診時(shí)間為32.3個(gè)月。死亡組16例(30.2%)，存活組37例(69.8%)。存活組平均存活期為(21.6±19.8)個(gè)月，死亡組平均生存期為(3.9±7.4)個(gè)月。存活組患者生存期(從發(fā)病到死亡)為5 d～7年，1年內(nèi)存活率為47.2%(25/53)。死亡患者中1年內(nèi)死亡占93.3%(15/16)，3個(gè)月內(nèi)死亡數(shù)占總死亡數(shù)的81.3%(13/16)，1個(gè)月內(nèi)死亡數(shù)占總死亡數(shù)的33%。

首發(fā)癥狀

以發(fā)熱、體重下降、乏力和食欲不振等非特異性炎性反應(yīng)起病者23例(43.4%)，以咳嗽咯痰、痰中帶血或咯血起病者12例(22.6%)，以血尿、蛋白尿、浮腫、尿量減少起病者10例(18.9%)，以肌痛、關(guān)節(jié)痛起病者4例(7.5%)，以下肢麻木、皮下結(jié)節(jié)、咽干咽痛聲音嘶啞、肺間質(zhì)病變起病者各1例(1.9%)。

系統(tǒng)受累情況

腎臟和肺臟為最主要受累器官，神經(jīng)、心血管、消化系統(tǒng)及耳鼻喉、眼睛等部位均有不同比例患者受累。

腎臟：所有患者(100.0%)在確立診斷時(shí)均有腎臟受累。血尿、蛋白尿同時(shí)存在者43例(81.6%)，其中15例(28.2%)發(fā)病時(shí)即出現(xiàn)急性腎功能不全者，11例發(fā)展為慢性腎功能不全者。24 h尿蛋白大于3.5 g 者8例(13.2%)。53例患者中，32例(60.3%)行腎活檢，其中新月體腎炎Ⅲ型者15例(46.8%)，14例免疫熒光陰性，僅1例免疫熒光見IgG和C3沉積。15例(46.8%)可見壞死性血管炎表現(xiàn)，其中1例電鏡檢查為薄基底膜腎病表現(xiàn)。腎小管間質(zhì)損害2例。

肺臟：53例MPA患者中，出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)受累者共36例(67.9%)，主要表現(xiàn)為咳嗽、咯痰、痰中帶血、咯血、胸悶氣短等，1例表現(xiàn)為胸痛。51例行肺部CT檢查，其中1例無異常，有異常但無臨床癥狀者11例。有斑片樣滲出提示肺泡出血者11例(20.8%)，肺間質(zhì)病變者23例，多發(fā)肺大皰形成者5例，胸腔積液9例，單側(cè)胸腔積液5例，心包積液1例，縱膈多發(fā)腫大淋巴結(jié)10例。17例患者進(jìn)行了肺功能檢查，5例為限制性通氣功能障礙，1例為阻塞性通氣功能障礙，4例為彌散功能障礙，2例同時(shí)有限制性通氣和彌散功能障礙，2例為阻塞性通氣功能障礙合并彌散功能減低，1例為小氣道通氣功能障礙和彌散功能減低，1例為非特異通氣功能障礙，1例正常。

神經(jīng)系統(tǒng)：5例患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，包括癲癇發(fā)作1例，腦梗塞者3例，腦出血伴腦疝1例。13例患者行肌電圖檢測，其中6例證實(shí)為周圍神經(jīng)源性損害。

心血管系統(tǒng)：3例患者出現(xiàn)心肌病變，7例患者發(fā)生肺動(dòng)脈高壓。

消化系統(tǒng)：腹痛者7例(13.2%)，黑便者9例(17.0%)，消化道潰瘍2例(3.8%)，膽囊穿孔1例(1.9%)。

耳鼻喉：聽力下降者10例(18.9%)，耳鳴者5例(9.4%)，3例經(jīng)耳測聽證實(shí)為神經(jīng)性耳聾。

眼部：結(jié)膜炎2例，鞏膜炎并睫狀體炎及眼球突出1例，視網(wǎng)膜動(dòng)脈栓塞致失明1例。

實(shí)驗(yàn)室檢查

53例MPA患者應(yīng)用間接免疫熒光法檢查ANCA，其中46例(86.7%)為核周型ANCA(P-ANCA)陽性，5例(9.4%)胞漿型ANCA(C-ANCA)陽性。53例MPA患者使用酶聯(lián)免疫吸附法對靶抗原進(jìn)行檢測，髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)-ANCA陽性49例(92.4%)，蛋白酶3(protease 3，PR3)-ANCA陽性2例(3.7%)，其中3例同時(shí)存在C-ANCA和MPO-ANCA陽性。抗核抗體陽性者22例(41.5%)，多為低滴度陽性；類風(fēng)濕因子陽性者20例(37.7%)；抗腎小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)抗體陽性者1例，抗心磷脂抗體陽性1例。

轉(zhuǎn)歸

經(jīng)過糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯誘導(dǎo)緩解治療后，83.1%(44/53)的患者獲得緩解，其中4例復(fù)發(fā)，經(jīng)再次大劑量激素和環(huán)磷酰胺治療后獲得緩解，有1例2次復(fù)發(fā)后再次緩解。隨訪至投稿日期，共16例患者死亡。

死亡危險(xiǎn)因素分析

死亡組16例(30.2%)患者中，8例死于肺部感染，4例死于肺泡出血，2例死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累致腦出血和腦疝，2例死于心臟受累致心肌梗死和心力衰竭。

死亡組和存活組(37例)比較，年齡、白蛋白水平、FFS和BVAS評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)，提示高齡、低蛋白血癥、高疾病活動(dòng)性為預(yù)后不良因素。

表1　2組患者臨床指標(biāo)比較

討　　論

MPA為ANCA相關(guān)性小血管炎的一種，可侵犯全身多個(gè)系統(tǒng)器官。肺和腎臟是最易受累的器官。胸部CT是發(fā)現(xiàn)和評估MPA肺損害常用的檢查方法，國內(nèi)較為大宗的病例報(bào)道中有的以肺泡出血最為常見[3]，有的則報(bào)道MPA肺損害以肺纖維化開始[4]，還有認(rèn)為肺纖維化可能是MPA肺損害較晚期的表現(xiàn)[5]。納入本研究的53例患者中有51例均進(jìn)行了胸部CT檢查，其中僅1例CT表現(xiàn)完全正常，其余50例均有不同程度的肺部受累，有報(bào)道在MPA中合并肺纖維化患者多見于年老女性[6]，但本研究中未發(fā)現(xiàn)年齡及性別差異。而更值得注意的是，23例患者均提示不同程度的肺間質(zhì)病變，發(fā)生率遠(yuǎn)高于通常認(rèn)為更為常見的肺泡出血(11例)。16例死亡患者中11例死于肺部疾病，主要源于肺間質(zhì)病變繼發(fā)肺部感染或直接死于肺泡出血，這也與文獻(xiàn)報(bào)道肺間質(zhì)纖維化與MPA預(yù)后密切相關(guān)一致[7]。在MPA的所有受累臟器中，另一重要臟器是腎臟，研究報(bào)道MPA患者腎臟受累幾率為80%～100%[8]。日本1項(xiàng)涉及697例MPA患者的研究統(tǒng)計(jì)，其腎臟受累達(dá)86.9%[9]。腎臟受累時(shí)，無癥狀的尿沉渣異常、最典型表現(xiàn)急進(jìn)性腎小球腎炎、需要透析治療的終末期腎病均可發(fā)生[10]。腎小管炎性反應(yīng)被認(rèn)為腎功能惡化及預(yù)后不良的重要標(biāo)志[11]。目前，臨床上經(jīng)過糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用治療，約有90%的腎臟受累患者能達(dá)到完全緩解或部分緩解，但無論如何積極治療，仍有約20%的患者最終進(jìn)展為終末期腎病，需要接受長期血液透析或腎移植治療[12]。本研究的53例患者中44例曾達(dá)到部分或完全緩解，緩解率達(dá)83.1%，其中1例患者經(jīng)治療脫離透析，5例患者需長期血液透析維持。多數(shù)研究認(rèn)為，MPA患者診斷時(shí)低血肌酐預(yù)示高存活率，但本研究顯示死亡組和存活組間血肌酐水平差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MPA最重要的死因是肺部受累。

ANCA為提示MPA最重要的抗體，張秀琴和胡朝軍[13]對480例血管炎患者的ANCA陽性情況進(jìn)行分析，106例確診為MPA，其ANCA主要表現(xiàn)為抗MPO和P-ANCA陽性，陽性率分別為35.85%和52.83%，即共有88.68%的MPA患者表現(xiàn)為P-ANCA的總抗體陽性或MPO陽性。本研究P-ANCA陽性或MPO能同時(shí)存在ANCA抗體和抗GBM抗體。有報(bào)道，抗GBM抗體陽性的患者中30%可同時(shí)檢測到ANCA抗體[14-15]；反之，ANCA抗體陽性的患者中5%～14%患者可檢測到抗GBM抗體陽性[14，16]。這“雙陽性”患者中ANCA的66%～100%為MPO-ANCA[14-16]。有研究對22例“雙陽性”患者進(jìn)行腎活檢，間接免疫熒光均可見IgG和C3的線樣沉積，其中4例可見IgG、IgM和C3的管樣沉積?！半p陽性”患者除應(yīng)用免疫抑制治療外，多數(shù)需要血漿置換[17]。此類患者是否預(yù)后更差，現(xiàn)存爭議。本研究中有1例“雙陽性”患者，表現(xiàn)為MPO-ANCA陽性，抗GBM抗體滴度不高，腎活檢示免疫熒光全陰性，未見線樣沉積，病理為Ⅳ型新月體腎炎，主要為細(xì)胞纖維性新月體，以纖維成分為主，偏慢性化，給予足量激素和環(huán)磷酰胺及血液透析治療，截至投稿時(shí)維持血液透析治療。MPA中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累也不少見，但易漏診且預(yù)后差。目前，腓腸神經(jīng)活檢是診斷MPA周圍神經(jīng)病最直接且可靠的手段，即使電生理檢查顯示腓腸神經(jīng)正常，活檢后仍可能發(fā)現(xiàn)血管炎表現(xiàn)[18]，對以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)癥狀的MPA患者進(jìn)行該檢查可降低漏診率。

目前，關(guān)于MPA患者5年生存率尚缺乏大樣本的統(tǒng)計(jì)報(bào)道。法國Guillevin等[8]報(bào)道MPA患者5年生存率為74%，日本Hattori等[17]報(bào)道MPA患者5年生存率為58%。本研究隨診時(shí)間較短，無法得出5年生存率結(jié)果。大樣本調(diào)查顯示，MPA患者1年生存率可達(dá)77%～100%[19-22]，提示隨著治療手段的進(jìn)步，其預(yù)后已逐漸改善。

MPA死亡率較高，高于嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎和GPA。國外報(bào)道MPA死亡高峰集中在1年內(nèi)或更集中在1～3個(gè)月內(nèi)[17，23]。本研究統(tǒng)計(jì)53例MPA患者的死亡率也高達(dá)30.2%，且1年內(nèi)死亡占93.3%，3個(gè)月內(nèi)死亡數(shù)占總死亡數(shù)的81.3%，1個(gè)月內(nèi)死亡數(shù)占總死亡數(shù)的33%，與國外報(bào)道相符。因此，在MPA患者的診治過程中，病程前3個(gè)月內(nèi)密切觀察及隨診尤其關(guān)鍵，發(fā)現(xiàn)病情變化及時(shí)處理對預(yù)后非常重要。文獻(xiàn)報(bào)道，高疾病活動(dòng)度、感染和心血管受累是MPA患者除腫瘤外的主要死亡原因[7，20，22，24]。本研究患者由于隨訪時(shí)間較短，未發(fā)現(xiàn)腫瘤。但死因中肺部感染、肺泡出血、心血管受累等死因與文獻(xiàn)報(bào)道相符。從死亡危險(xiǎn)因素角度看，本研究發(fā)現(xiàn)高齡是預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素。除病情本身的嚴(yán)重程度外，高齡患者對治療藥物的耐受性應(yīng)成為重點(diǎn)關(guān)注方面。盡管當(dāng)前一些指南已針對不同年齡及腎功能情況給出藥物相對安全的推薦劑量，但高齡仍是MPA患者出現(xiàn)治療相關(guān)性腎毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。另外，高疾病活動(dòng)度和低蛋白血癥也提示預(yù)后不良。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)MPA作為以肺臟和腎臟為主要受累器官、疾病進(jìn)展迅速、死亡率高的一組疾病，了解其臨床特征、主要死亡原因及死亡危險(xiǎn)因素對早期判斷預(yù)后、制定個(gè)體化治療方案非常重要。對于高齡患者，應(yīng)在積極治療的同時(shí)關(guān)注藥物相關(guān)性腎損害；對于病情高度活動(dòng)者，需在積極使用糖皮質(zhì)激素和免疫制劑控制疾病活動(dòng)的同時(shí)，隨時(shí)警惕感染。對于病程初期即出現(xiàn)低蛋白血癥的患者，則需在治療原發(fā)病的同時(shí)加強(qiáng)支持治療，改善患者一般狀況。另外，由于病程前3個(gè)月至1年內(nèi)是MPA死亡高發(fā)時(shí)期，需在積極治療的同時(shí)密切觀察并堅(jiān)持隨訪。

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