楊紀(jì)華，焦順昌

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100853

小細(xì)胞肺癌免疫治療臨床和基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀

楊紀(jì)華，焦順昌

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100853

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)惡性程度很高，患者一線治療后很快復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，二線治療可選藥物少，治療效果差。隨著分子生物學(xué)發(fā)展，免疫治療可能突破SCLC治療瓶頸，帶來新希望。SCLC的過繼性免疫治療及抗獨(dú)特型疫苗治療效果仍有爭議，現(xiàn)多種臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)BCL-2、Livin基因有望成為SCLC診斷和治療的新靶點(diǎn)。

小細(xì)胞肺癌；免疫治療；腫瘤疫苗

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是人類常見的惡性實(shí)體瘤之一，多數(shù)病人確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者5年生存率僅為2% ～ 10%[1]?；颊呓?jīng)一線化療后可得到暫時(shí)緩解，但大多數(shù)患者短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后放療、化療效果均不理想。而靶向治療如Cediranib聯(lián)合EP方案、舒尼替尼聯(lián)合EP方案、拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐單抗目前均為Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，療效尚在觀察中[2]。以上傳統(tǒng)的放化療并未使患者獲得進(jìn)一步的生存獲益，SCLC的治療已處于瓶頸，迫切需要新的治療策略來提高療效。免疫治療具有特異性殺傷腫瘤殘留細(xì)胞，維持患者長期生存的潛在優(yōu)勢，所以，免疫治療有望成為SCLC治療的中心環(huán)節(jié)?，F(xiàn)針對SCLC的免疫治療基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)綜述如下。

1 SCLC相關(guān)疫苗的臨床研究

1.1 SCLC的過繼性免疫治療 p53基因是人們在基因治療中最早選擇的一種治療基因，肺癌的基因治療主要是采用野生型p53基因，通過與腺病毒而構(gòu)建成Adp53。INGN-225(Ad.p53-DC)產(chǎn)生于自體外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMC)，分離患者自體PBMC，在體外與IL-4及粒-巨細(xì)胞集落刺激因子作用后，再與含人野生型p53基因的腺病毒共同培育。臨床前研究證明大鼠樹突細(xì)胞轉(zhuǎn)染Ad.p53，接種大鼠后可誘發(fā)殺傷性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生[3]。Chiappori等[4]進(jìn)行了INGN-225(Ad.p53-DC)免疫治療Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，入組患者為病情穩(wěn)定的已完成化療的廣泛期SCLC患者。在54例患者中，14例出現(xiàn)有效免疫反應(yīng)，其中11例后期二線化療有效。40例無免疫反應(yīng)患者中，5例二線化療有效。產(chǎn)生免疫反應(yīng)和無免疫反應(yīng)的病例中各自中位生存時(shí)間分別為12.6個(gè)月和8.2個(gè)月(P=0.131)。目前Moffitt癌癥中心正在開展INGN-225(Ad.p53-DC)治療SCLC患者Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)[5]。另有INGN-225是否協(xié)同全反式維甲酸(all trans retinoic acid，ATRA)的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT00617409)也在該中心展開，增加ATRA將減少骨髓抑制，增加樹突狀細(xì)胞分化并加強(qiáng)其功能，與Ad.p53孵育時(shí)增加其抗腫瘤能力。以上兩項(xiàng)研究的對照組均為最佳支持治療[5]。

1.2 抗獨(dú)特型疫苗 抗獨(dú)特型疫苗是由外源性的腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associated antigen，TAA)免疫動物，產(chǎn)生特異型抗體Abl，而Abl本身具有免疫原性，用Abl免疫動物可產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體Ab2[6]。部分Ab2在三維空間上類似外源性TAA，稱為Ab2β，這種β型的抗獨(dú)特型抗體被稱為體內(nèi)的抗原內(nèi)鏡像，它可以模擬抗原激發(fā)相應(yīng)的淋巴細(xì)胞增殖，重誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對TAA的特異型抗體Ab3，而Ab2β即為抗獨(dú)特型疫苗。Ab2β具有模擬抗原及免疫調(diào)節(jié)的雙向作用，能克服機(jī)體的免疫耐受，誘導(dǎo)出機(jī)體對腫瘤抗原的主動特異性免疫反應(yīng)。

NP-polySA-KLH疫苗：長鏈多唾液酸(polySA)位于胚胎神經(jīng)細(xì)胞黏附分子上的側(cè)鏈，在SCLC細(xì)胞表面高度表達(dá)。據(jù)Krug等[7]臨床試驗(yàn)證實(shí)，患者用未經(jīng)修飾的polySA或N-丙酰-polySA(NP-polySA)與鑰孔戚血藍(lán)質(zhì)(KLH)結(jié)合，并在不同階段與免疫輔助劑QS-21混合，在5例接種未經(jīng)修飾的polySA患者中，只有1例對polySA的IgM抗體升高。而所有6例接種NP-polySA的患者均產(chǎn)生針對NP-polySA的IgM抗體，5例還產(chǎn)生針對未修飾polySA的交叉抗體。還有5例患者產(chǎn)生針對NP-polySA的IgG抗體，但不產(chǎn)生針對polySA的交叉抗體。用流式細(xì)胞儀也證實(shí)針對SCLC反應(yīng)的IgM抗體的存在。結(jié)果表明，接種NP-polySA-KLH(不是polySA-KLH)能產(chǎn)生持續(xù)的高滴度抗體反應(yīng)。Krug等[8]既往的研究中，患者注射30 μg的NP-polySA-KLH，可出現(xiàn)顯著的抗體反應(yīng)，但一些患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病和共濟(jì)失調(diào)癥狀。為進(jìn)一步明確NP-polySA疫苗在體內(nèi)產(chǎn)生抗體的最低有效劑量及安全性，Krug等[8]又入組了18例局限期及廣泛期SCLC患者，全部患者均在初始治療后4 ～ 12周無疾病進(jìn)展。在第1、2、3、4、8、16周注射10 μg或3 μg NP-polySA-KLH(同時(shí)混合100 μg免疫佐劑QS-21)。每劑量組均有9例患者入組，接種疫苗之前，各組均有1名患者體內(nèi)可測出低滴度polySA抗體。在注射10 μg的NP-polySA-KLH組，所有患者均產(chǎn)生抗polySA的IgM抗體(中位滴度1/1，280 ELISA法)，除1例外所有患者均產(chǎn)生了抗NP-polySA的IgM和IgG抗體(中位滴度1/10，240)。注射3 μg的NP-polySA-KLH組抗體反應(yīng)較低，6例患者出現(xiàn)針對polySA抗體反應(yīng)(中位滴度1/160)，通過熒光活化細(xì)胞分選系統(tǒng)(fluores cent-activated cell sorting，F(xiàn)ACS)，在接種疫苗后的患者血清中均出現(xiàn)SCLC細(xì)胞強(qiáng)免疫應(yīng)答，在10 μg和3 μg實(shí)驗(yàn)組中各有6例和3例患者血清中出現(xiàn)SCLC細(xì)胞強(qiáng)應(yīng)答。1例(共18例)患者出現(xiàn)3級共濟(jì)失調(diào)，目前機(jī)制不清。此實(shí)驗(yàn)中NP-polySA-KLH疫苗最終產(chǎn)生高滴度的抗體反應(yīng)，在10 μg劑量組的抗體反應(yīng)強(qiáng)于3 μg組。研究證實(shí)產(chǎn)生針對NP-polySA的安全、有效免疫劑量是10 μg。

NP-polySA多價(jià)疫苗： Krug等[8]還將NP-PolySA與一些糖脂質(zhì)抗原構(gòu)建成了多價(jià)疫苗，包括NP-PolySA和4個(gè)在SCLC過表達(dá)的糖脂類抗原(fucosyl-GM1、GD2、GD3、globo H)，這5個(gè)糖脂類抗原在SCLC組織活檢中均有高表達(dá)。這種多價(jià)疫苗產(chǎn)生的混合性單克隆抗體對SCLC的近10種細(xì)胞系均有殺滅作用，其中每1種抗原與KLH共軛的疫苗，用于免疫治療的安全性及免疫原性均在各自單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，均表現(xiàn)出穩(wěn)定的免疫原性[9]。目前，此五價(jià)疫苗臨床試驗(yàn)正進(jìn)行，入組患者為完全或部分緩解的SCLC患者，我們期待這個(gè)實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)令人欣喜的結(jié)果[10]。

BEC2/BCG疫苗：神經(jīng)節(jié)苷脂GD3在SCLC組織中高度表達(dá)，而正常組織中幾乎不表達(dá)。用針對CD3的單克隆抗體R24免疫同系小鼠而獲得的抗獨(dú)特型單克隆抗體就是BEC2，BEC2可模擬腫瘤相關(guān)抗原神經(jīng)節(jié)苷脂GD3，激發(fā)人體內(nèi)抗GD3抗體產(chǎn)生。Grant等[11]采用BEC2/BCG疫苗治療小細(xì)胞肺癌，共入組15例患者，其中8例廣泛期，7例局限期。在實(shí)驗(yàn)中Grant增加BCG劑量，而保持BEC2原劑量不變，在13例可評估患者中，5例產(chǎn)生了抗GD3抗體，而所有的患者均產(chǎn)生抗BEC2抗體。實(shí)驗(yàn)不良反應(yīng)輕微，僅14例患者出現(xiàn)3級皮疹。中位總生存期為20.5個(gè)月。產(chǎn)生抗GD3抗體的患者無進(jìn)展生存期(progression-free-survival，PFS)明顯延長。局限期患者在此治療中明顯獲益，目前一項(xiàng)大型隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在著手進(jìn)行，入組患者經(jīng)病理檢查證實(shí)為局限期小細(xì)胞肺癌，KPS≥60，要求已經(jīng)完成4周期雙藥聯(lián)合誘導(dǎo)化療及放療。但是，Giaccone等[12]入組515例局限期SCLC(LD-SCLC)患者，在接受4 ～ 6周期化療和胸部放療后，隨機(jī)分為最佳支持治療組(n=258)和2.5mg BEC2/BCG疫苗接種組(n=257)，該疫苗的初期毒性是短暫性皮膚潰瘍及輕微流行性感冒樣癥狀。中位隨訪時(shí)間36.5個(gè)月，中位總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(最佳支持治療16.4個(gè)月[95% CI：14.6 ～ 20.3]；BEC2/BCG 14.3個(gè)月[95% CI：13.0 ～17.7]；HR=1.12[95% CI：0.91 ～ 1.37])，PFS無差異。

Fucosyl-GM1疫苗：針對細(xì)胞表面抗原的免疫治療對消除SCLC化療耐藥的微轉(zhuǎn)移灶是一種新的治療方法。研究表明，SCLC細(xì)胞中含有豐富的神經(jīng)節(jié)苷脂fucosyl-GM1，且為特異性靶點(diǎn)。前期臨床研究顯示，來源于牛甲狀腺組織的巖藻糖GM1可產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫原性。Krug等[13]研究了在SCLC初始治療有效后，予以患者3種不同劑量合成fucosyl-GM1的免疫治療，結(jié)果表明，30 μg劑量組的5例(共6例)和 10μg劑量組中的3例(共5例)IgM抗體升高到1∶80或更高，其中7例也在流式細(xì)胞儀得到證實(shí)。3μg劑量組無抗體滴度超過1∶80。在8例有抗體反應(yīng)的患者中6例產(chǎn)生強(qiáng)烈的補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)。結(jié)論認(rèn)為，合成的fucosyl GM1-KLH結(jié)合物能誘導(dǎo)產(chǎn)生針對fucosyl GM1的IgM抗體反應(yīng)。

2 SCLC免疫治療相關(guān)基礎(chǔ)研究

2.1 IL-15和抑制性T細(xì)胞 CD4+T細(xì)胞有協(xié)同輔助免疫作用，了解SCLC細(xì)胞與CD4+T細(xì)胞之間的相互作用，將有助于研究有效的分子免疫治療。Wang等[14]發(fā)現(xiàn)SCLC細(xì)胞可減少輔助性T淋巴細(xì)胞數(shù)量，有部分SCLC細(xì)胞分泌因子誘導(dǎo)IL-10分泌，從而使血液中健康淋巴細(xì)胞向CD4+、CD25+、FOXP3+、CD127+、Helios-抑制性T細(xì)胞分化。Wang等阻斷IL-10受體或TGF-β信號系統(tǒng)沒有改變SCLC細(xì)胞的免疫抑制作用，但在阻斷IL-15時(shí)起到逆轉(zhuǎn)SCLC細(xì)胞的上述免疫作用，IL-15與調(diào)節(jié)T細(xì)胞的誘導(dǎo)相關(guān)。在SCLC細(xì)胞中檢查到IL-15的存在，那么提示抑制CD4+增殖的SCLC細(xì)胞會分泌IL-15。這一新的發(fā)現(xiàn)表明SCLC細(xì)胞可能會通過分泌IL-15誘導(dǎo)CD4+介導(dǎo)的免疫抑制，從而下調(diào)局部或系統(tǒng)免疫反應(yīng)。以上數(shù)據(jù)提示我們IL-15和抑制性T細(xì)胞可以成為新的治療靶點(diǎn)，阻斷IL-15逆轉(zhuǎn)SCLC細(xì)胞的免疫抑制作用，可能會恢復(fù)有效免疫反應(yīng)，殺滅腫瘤細(xì)胞，改善患者生存。

2.2 Survivin、BCL-2和Caspase-3 細(xì)胞凋亡在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起負(fù)調(diào)控作用。Survivin是一種凋亡抑制蛋白家族成員，也是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子，Survivin的過度表達(dá)抑制了細(xì)胞凋亡，利于細(xì)胞的異常增殖和惡性轉(zhuǎn)化。BCL-2蛋白的功能是阻遏細(xì)胞凋亡，并協(xié)助細(xì)胞抵抗免疫系統(tǒng)的監(jiān)視作用，最終導(dǎo)致腫瘤的形成，其過度表達(dá)已被證實(shí)存在于多種腫瘤組織中。Caspase-3是Caspase家族中重要的凋亡執(zhí)行者之一，抑制Caspase-3的活性或拮抗其功能可使細(xì)胞凋亡受抑。Survivin主要在凋亡通路的下游抑制Caspase-3發(fā)揮抗凋亡的效應(yīng)。王艷等[15]研究了以上蛋白在肺癌組織中的表達(dá)，在正常對照組中，Survivin、BCL-2、Caspase-3幾乎不表達(dá)，但在SCLC和NSCLC組織中Survivin、BCL-2均表現(xiàn)為過表達(dá)。在SCLC中BCL-2的陽性表達(dá)率為(63.4%)，顯著高于NSCLC(30%)；而Survivin的表達(dá)則與BCL-2表達(dá)規(guī)律相反，SCLC中Survivin陽性表達(dá)率(29.3%)顯著低于NSCLC(70%)?？梢夿CL-2可能是SCLC的凋亡調(diào)控中的關(guān)鍵蛋白之一，BCL-2或BCL-2與其他基因的協(xié)同發(fā)揮著主要的抗凋亡作用。SCLC中，BCL-2的高表達(dá)可能彌補(bǔ)了Survivin的低表達(dá)，或者是SCLC中存在其他抗凋亡因子。同樣，姚峰等研究發(fā)現(xiàn)，SCLC中BCL-2過表達(dá)，Survivin表達(dá)相對不高，提示在SCLC中，對細(xì)胞凋亡抑制起主導(dǎo)作用之一的是BCL-2，Survivin可能只起輔助作用。在SCLC和NSCLC中，Caspase-3的表達(dá)水平一致，分別為51.2%和40%，兩者陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 Livin Livin是凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosisprotein，IAP)家族的新成員，Livin的高級結(jié)構(gòu)更類似Survivin。近年來已有在淺表性膀胱癌、胃腸道腫瘤和非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤組織和血清中檢測出Livin和抗Livin抗體異常表達(dá)的研究報(bào)道。孫兵等[16]研究顯示，Livin蛋白主要位于腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)中，為粗細(xì)大小不一的棕黃色顆粒，在SCLC組織56.67%(17/30)表達(dá)陽性，而癌旁正常肺組織低表達(dá)，為12.50%(2/16)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，其表達(dá)與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤大小無關(guān)。在30例SCLC組織中Caspase-3蛋白的表達(dá)率為26.67%，明顯低于癌旁正常肺組織中Caspase-3蛋白的表達(dá)率(81.25%)，表明Caspase-3的失表達(dá)與SCLC發(fā)生相關(guān)，Caspase-3蛋白失表達(dá)可能在SCLC細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化及發(fā)生發(fā)展中起重要作用。有研究推測Livin基因的高表達(dá)可能會下調(diào)Caspase-3的表達(dá)，使之失去水解蛋白酶的活性，從而抑制凋亡的發(fā)生，細(xì)胞異常增殖，導(dǎo)致癌變。目前對Livin的研究剛剛起步，還有許多問題尚未闡明，但相信隨著研究的進(jìn)一步深入，Livin有望成為SCLC診斷和基因治療的新靶點(diǎn)，為SCLC的免疫治療開辟一條新途徑。

3 結(jié)語

SCLC部分免疫治療項(xiàng)目已經(jīng)在臨床開展，部分研究顯示出良好療效，預(yù)示了免疫治療在SCLC綜合治療中的前景[17]。由于SCLC免疫治療的機(jī)制尚待完全闡明，免疫治療要成為SCLC的常規(guī)治療方法尚需時(shí)日。未來應(yīng)開展免疫治療在預(yù)防SCLC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、與放化療聯(lián)合增加療效以及在維持治療中的作用的臨床試驗(yàn)，為免疫治療成為SCLC綜合治療組成部分提供證據(jù)支持。

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Status quo in clinical and basic research on immunotherapy for small cell lung cancer

YANG Ji-hua, JIAO Shun-chang
Department of Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: JIAO Shun-chang. Email: jiaosc@vip.sina.com

The malignancy of small cell lung cancer (SCLC) is very high. The outcome of SCLC patients is poor due to its rapid metastasis after the fi rst-line chemotherapy and the few available drugs used in the second-line chemotherapy. With the development of molecular biology, immunotherapy may break the bottle neck in treatment of SCLC, thus ushering in a glimmer of hope for it. The curative effect of adoptive immunotherapy and speci fi c vaccine on SCLC is still controversial. However, a number of clinical trials are undergoing. It has been shown in basic studies that Bcl-2 and livin gene are expected to become a new target for the diagnosis and treatment of SCLC.

small cell lung cancer; immunotherapy; neoplasms vaccines

R 734.2

A

2095-5227(2014)05-0516-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.05.033

時(shí)間：2014-01-10 17:22

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140110.1722.006.html

2013-11-04

軍隊(duì)總后勤部衛(wèi)生部保健課題(BWS11J010)

楊紀(jì)華，女，在讀博士，主治醫(yī)師。研究方向：腫瘤的綜合治療。Email: zzmyjh@163.com

焦順昌，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。Email: jiao sc@vip.sina.com