張文硯馮學功武曉磊

（1.北京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，北京 100029；2.北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100039）

從血紅蛋白毒性作用談腦出血瘀毒治法

張文硯1馮學功2武曉磊2

（1.北京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，北京 100029；2.北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100039）

腦出血后血紅蛋白（Hb）以其強大的毒性作用及其對腦組織的廣泛損害正在日益受到重視。Hb是重要的過氧化劑和自由基的來源，對細胞產(chǎn)生特定的氧化毒性。抑制紅細胞溶解或?qū)笻b毒性，可以減輕腦水腫等腦損傷。出血性中風后瘀血形成痰水瘀熱阻滯腦絡，敗壞腦髓，是瘀血化生毒邪——瘀毒的表現(xiàn)形式，這與腦出血后血紅蛋白的毒性作用有相通之處。重視瘀毒在出血性中風發(fā)病過程中的主導地位與重要作用，并給予及時有效的治療，對減輕瘀毒的作用，阻斷瘀毒向痰毒熱毒轉(zhuǎn)化，可起到積極作用。通腑利水，清熱涼血，是出血性中風清解瘀毒治療的大法。清解瘀毒治法可能對腦出血后血紅蛋白毒性作用有拮抗作用，從而產(chǎn)生腦保護效應。

腦出血 血紅蛋白 瘀毒 清解瘀毒

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）后血腫周圍腦組織損傷的機制十分復雜，與血腫擴大及其占位效應、局部腦血流量降低、腦水腫、血凝塊的毒性作用等相關(guān)，對于后者在腦損傷中的重要地位，在近年來的研究中尤其受到重視。本文通過對血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）及其代謝產(chǎn)物在腦出血后腦損傷的作用機制的論述，提出中醫(yī)清解瘀毒的治療方法，以期為改善腦出血患者的預后提供一定的參考依據(jù)。

1 腦出血后Hb毒性作用是造成腦損傷的重要因素

Hb是一種存在于紅細胞內(nèi)的復合蛋白質(zhì)，具有運送氧氣和二氧化碳的功能。Hb由珠蛋白和血紅素組成，游離的血紅素由于被珠蛋白隔離而不具有毒性作用。腦出血后紅細胞破壞，Hb被大量釋放并降解，從而產(chǎn)生一系列毒性反應，是遲發(fā)性腦損傷發(fā)生的重要機制。Xi等[1]將溶解紅細胞、完整紅細胞和生理鹽水分別注人SD大鼠的尾狀核，觀察腦組織中含水量、鈉離子、氯離子的變化水平，結(jié)果溶解紅細胞組在注入1d后明顯升高，完整紅細胞組在注入3d后明顯升高，而生理鹽水組無明顯改變，提示紅細胞破壞、血紅蛋白分解參與了腦出血后遲發(fā)性腦水腫的形成。

血紅素加氧酶（hemeoaygenase，HO）是Hb分解的關(guān)鍵酶。研究表明，在動物腦內(nèi)注入分解的紅細胞可使HO-1（血紅素加氧酶同工酶）的含量及自由基的形成明顯增加，而提高HO-1的濃度會加重腦細胞損害的程度[2-3]。此外，實驗發(fā)現(xiàn)Zinc protoporphyrin（ZnPP）作為HO的抑制劑可以減輕豬的腦出血模型的腦水腫程度[4]，進一步證實了腦出血后Hb增加所導致的HO高表達是導致腦水腫的重要因素。

血紅素作為重要的過氧化劑和自由基來源，本身就對細胞具有特定的氧化毒性。在HO的作用下血紅素分解產(chǎn)生一氧化碳、膽綠素和鐵，后者在過氧化反應及自由基損傷反應中具有重要作用，而自由基又可參與細胞凋亡的信號傳導[5]。膽綠素進一步降解所生成的膽紅素，可使自由基形成增多，從而啟動與氧化應激相關(guān)的神經(jīng)細胞凋亡過程。

綜上可知，Hb及其降解產(chǎn)物血紅素、鐵等直接參與了ICH后遲發(fā)性腦水腫的形成和腦組織損害，提示臨床可以通過抑制紅細胞溶解、對抗Hb毒性等手段，尋求提高腦出血治療效果的干預措施。

2 瘀血化毒、敗壞腦髓是出血性中風的主要病理機制

中風病分為缺血性中風和出血性中風，腦出血隸屬于出血性中風的范疇。隨著近年來中醫(yī)臨床理論的深化、對傳統(tǒng)毒邪認識的深入和對現(xiàn)代機理探討的不斷進展，毒邪致病學說愈加引起臨床醫(yī)生的關(guān)注，應用解毒、排毒法治療中風病，以提高其臨床療效，已成為中風病病因病機學及治療學研究領域中新的視點與熱點[6-9]。王永炎院士研究表明，中風急性期所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物蘊積體內(nèi)不能及時排出，而形成毒邪，具有瘀毒、痰毒、熱毒等不同，諸種毒邪破壞形體，損傷腦絡，在中風發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用，中醫(yī)治療應以解毒為大法，迅速抑制并清除毒物。任繼學[10]通過大量的臨床觀察，深刻論述了毒邪在中風病中的作用，認為“血瘀痰生，熱結(jié)、毒生，腦絡脈瘀阻，損傷腦之神機”，“內(nèi)風統(tǒng)領熱邪火毒，竄擾腦絡……其血必溢于外，血液稽留，為積，聚而為瘀腫，血瘀水腫津必外滲，化水，生痰，毒自內(nèi)生，毒害腦髓，元神受傷”。

根據(jù)成因的不同，中風病毒邪可分為痰毒、瘀毒、熱毒等不同的種類。一般認為，瘀血內(nèi)阻是出血性中風發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，所謂“無邪不有毒”，瘀血內(nèi)結(jié)，蓄積為毒，阻滯腦脈，壓迫腦髓，則表現(xiàn)為半身不遂，偏身麻木，舌強語謇，口舌歪斜。損傷腦神，神機失用，則神志昏蒙。余如頭痛而有定處、舌質(zhì)紫暗、脈弦有力等亦是瘀血內(nèi)阻的臨床征象?！把焕麆t為水”，瘀血不祛，壅滯腦絡，津血妄行，則致營津外滲，而成水聚痰，導致痰水充斥于腦?！把鲋?，必有伏陽”，腦中蓄血，氣滯不行，則郁而化熱。瘀毒內(nèi)停，陽氣亢奮驅(qū)邪，正邪交爭，亦致發(fā)熱。最終形成瘀血、痰濁、水飲、火熱相互搏結(jié)，化生毒邪，壅阻腦絡，敗壞腦髓，蒙蔽神明的病理狀態(tài)。在血菀于腦的基礎上，瘀血生痰、化水、蘊熱，相互搏結(jié)，生毒害髓，是出血性中風病情發(fā)展加重的基本病理過程。由此可見，痰毒、熱毒的出現(xiàn)，其實質(zhì)在很大程度上是由瘀血蘊積不祛轉(zhuǎn)化而來，中風后痰水瘀熱阻滯腦絡，敗壞腦髓的病理狀態(tài)，即是瘀血化生毒邪——瘀毒的表現(xiàn)形式。按照現(xiàn)代醫(yī)學的觀點，顱內(nèi)血腫（即瘀血）在分解、破壞的同時，會釋放Hb等一系列毒性物質(zhì)，造成腦組織水腫，腦神經(jīng)元受損，血腫吸收可引起發(fā)熱反應等[10]，這與中醫(yī)理論認為瘀血內(nèi)阻，生水（痰），化熱，相互搏結(jié)，化毒害髓的認識是相通的。

目前中風病毒證理論研究中，雖然承認中風病毒邪的存在，但過于重視區(qū)分瘀毒、痰毒、熱毒等的不同，而忽視了三者之間的主次、先后關(guān)系，對瘀毒的主導性及重要性認識不夠。對出血性中風來講，瘀血應是最基本的病理因素，瘀毒乃是在此基礎上的化生為害。因此重視瘀毒在出血性中風發(fā)病過程中的主導地位，采取正確而及時有效的治療方法，對減輕瘀毒的作用，阻斷瘀血向痰飲火熱的轉(zhuǎn)化，具有積極而重要的作用。

3 清解瘀毒是ICH的重要治法

如上所述，瘀血內(nèi)阻是出血性中風發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，瘀毒內(nèi)生是病情發(fā)展加重的機制所在。清解瘀毒的基本治法是化痰利水，清熱涼血。通利二便是祛除毒邪的有效途徑，可使毒邪特別是在內(nèi)蘊痰水瘀熱時，使邪氣從人體排毒的主要通道——大腸與膀胱排出。因此，通腑利水，清熱涼血，是出血性中風清解瘀毒治療的大法。依照此法，我們參照《傷寒論》治療陽明腑實證的大承氣湯、《金匱要略》治療痰飲證的澤瀉湯及《外臺秘要》引崔氏方清熱解毒之黃連解毒湯，以澤瀉、生大黃、黃連、生梔子入藥，制成清解瘀毒膠囊。其中澤瀉甘淡性寒，滲濕利水，兼能瀉熱；大黃苦寒，峻下實熱，蕩滌腸胃，又可入血分涼血解毒；生梔子和黃連均味苦性寒，功擅清熱燥濕，瀉火解毒，與澤瀉、大黃合用，共奏通腑利水、清熱涼血之功，使毒邪從二便排出。臨床試用于出血性中風的治療，療效較好。相關(guān)實驗研究表明，清解瘀毒膠囊可不同程度地降低腦出血大鼠的腦含水量，并能通過減少血腫周圍脂質(zhì)過氧化物（MDA）的產(chǎn)生、增強超氧化物歧化酶（SOD）的抗脂質(zhì)過氧化、減少出血區(qū)腦組織中血紅素加氧酶HO-1陽性細胞的數(shù)量等，起到降低腦過氧化損傷的作用[11]。由此表明，清解瘀毒膠囊對腦出血后血紅蛋白毒性確有一定的對抗效應，為采用通腑利水、涼血解毒法，從毒論治出血性中風提供了理論依據(jù)。

[1]Xi G，Hua Y，Bhasin R，et al.Mechanisms of Edema Formation after in blood flow and blood-brain barrier integrity.Stroke，2001（32）：2932

[2]Ryter SW，Tyrrell RM.The heme synthesis and degradation pathways：role in oxidant sensitivety，Heme oxygenase has both pro-and antioxidant pxoperties.Free Radical Biol Med，2000（28）：289、309

[3]Suttner DM，Dennery PA.Reversal of HO-1 related cytoprotection with increased expression is due to reactive iron.FASEB J，1999（13）：1800

[4]Wangner KR，Hua Y，Myers GM，et al.Tin-mesoporphyrin，a potent heme oxygenase inhibitor，for treatment of intracerebral hemorrhage：in vivo and in vitro studies，Cell. Mol.Biol，2000（46）：597

[5]MurPhyAN，F(xiàn)iskumG，BealMF.Mitoehondria in neurodegeneration：Bioenergetic function in cell life and death.JCereb Blood Flow Metab，1999，19（3）：231

[6]王永炎.關(guān)于提高腦血管疾病療效難點的思考.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17（4）：196

[7]李澎濤，王永炎，黃啟福．“毒損腦絡”病機假說的形成及其理論與實踐意義．北京中醫(yī)藥大學學報，2001，24（1）：1

[8]馮學功.中風病從毒論治研究概述.遼寧中醫(yī)雜志，2001（6）：383

[9]馮學功，劉茂才，黃培新，等.中風病毒邪界定與治療初探.中國中醫(yī)藥信息雜志，2001（6）：3

[10]任繼學.三談中風病因病機與救治.中國醫(yī)藥學報，1998，13（5）：48

[11]武曉磊.清解瘀毒膠囊對腦出血大鼠血紅蛋白毒性作用的影響.北京：北京中醫(yī)藥大學，2009

編輯：王沁凱

R255.2

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1672-397X（2014）08-0005-02

張文硯（1985-），女，醫(yī)學博士，住院醫(yī)師，研究方向為中醫(yī)腦病學。bjcwhfxg@sina.com

2014-02-26