陳力強

（上海中西三維藥業(yè)有限公司，上海 200331）

0 引言

在我國經濟高速發(fā)展的大背景下，制藥行業(yè)的研發(fā)力度也在加大投入，各研發(fā)機構和制藥公司在研發(fā)新藥的同時，對專利即將到期的仿制藥的研發(fā)競爭也相當激烈。面對原料藥生產的發(fā)展趨勢，傳統(tǒng)單一的中試車間已不能滿足需要，設計建造一個可以適合小批量、多品種生產的中試車間成為必然的發(fā)展趨勢。

多功能中試車間是新產品、新技術的孵化器，是提高藥物研發(fā)水平、使藥物高新技術成果迅速轉化為大生產的可靠保證。其目的是通過對生產過程中的工藝進行調整、優(yōu)化，確保產品質量可控、穩(wěn)定、可重復，這也是體現(xiàn)生產工藝“QBD（質量源于設計）”的一個重要部分。

1 設計理念

在當前多功能原料藥中試車間的設計中，應引入模塊化組合生產的理念。在原料藥中試車間的組織實施過程中，考慮到小批量、多品種的生產要求，多功能原料藥車間需按照不同的生產條件設置不同的獨立的功能模塊。通過不同功能模塊之間的靈活組合、搭配，可以滿足不同的品種同時生產，各模塊獨立、密閉操作，避免交叉污染。這樣可以滿足研發(fā)中試多樣化的要求[1]。

2 模塊設置

2.1 反應模塊

根據(jù)原料藥中試車間中常涉及的反應，在反應模塊中分別考慮：常規(guī)反應模塊（適合-20～150℃）；無水高溫反應模塊（適合常溫～270℃）；深冷反應模塊（適合-100～-40℃）；高壓反應模塊（適合類似氫化反應等）；特殊（異味、毒性、高腐蝕性）反應模塊（適合-20～150℃，有異味或毒性較大的單元反應操作等工藝生產要求）。

2.2 分離模塊

分離模塊根據(jù)需要分別考慮離心和干燥等模塊。

2.3 潔凈區(qū)模塊

兼顧部分產品的潔凈要求，考慮設置潔凈區(qū)模塊，主要為精制結晶、離心、干燥、粉碎、混合、內包裝等潔凈工段。

2.4 輔助生產模塊

考慮到多品種產品的頻繁更換，應選擇相應的清洗區(qū)和設備暫存區(qū)。

2.5“三廢”處理模塊

生產中產生的“三廢”需進行收集或處理，以避免造成環(huán)境污染。

3 車間布置

3.1 車間豎向布置

從工藝流程的順暢性和節(jié)能角度考慮，物流豎向流動，車間豎向布置按4層建筑物考慮，第4層布置小反應罐，第3層布置單元反應大罐，第2層布置分離設備、母液槽、精制、干燥、粉碎、混合、包裝以及真空系統(tǒng)，第1層為空壓、冷凍等公用工程區(qū)，室外布置廢氣處理裝置、污水池、應急池等。

3.2 車間平面布置

車間的平面布置以常規(guī)反應模塊為主，配備相應的特色反應模塊，如深冷、高溫等反應模塊，輔助生產模塊共用。同時，高壓（氫化）反應模塊設置在車間的端頭，特殊（異味、毒性）反應模塊設置在車間的下風向，潔凈生產模塊設置在車間的上風向。

3.3 布置要求

對車間的布置要求有：（1）應合理考慮吊裝孔位置和安裝路線，便于設備更換、檢修等；（2）設備洞口均按最大反應釜荷載和開孔設計，便于生產線重組時的設備調整和移位；（3）各反應模塊之間相互獨立、密閉生產，避免交叉污染，同時合理布置以確保不同功能模塊能相鄰，方便連通搭配。

4 工藝設備和管道設計

4.1 工藝設備選型

多功能原料藥中試車間的設備個數(shù)多、種類廣，而設備選擇的原則以通用性和易清洗為主。特殊反應的物料應考慮密閉狀態(tài)中的轉移，選擇全密閉設備[2]。根據(jù)工藝流程中主要介質、質量控制和相應工藝要求，在保證設備安全運行的前提下，本著節(jié)約原則，合理用材，節(jié)省費用，采用成熟可靠的設計結構和制造工藝技術。其次，與物料直接接觸的設備內壁，應光滑、平整，表面無凸起、裂縫、凹穴和其他表面缺陷，盡量避免或消除死角。

（1）反應釜：反應釜是每個反應系統(tǒng)的核心設備，以搪玻璃、不銹鋼為主，特殊材質根據(jù)反應要求配置。每臺反應釜均帶有攪拌器、電機防爆變頻。攪拌釜式反應設備應結構簡單，操作條件可控范圍較廣，適應多樣化的生產。

（2）容器：容器的材質以玻璃容器為主，配置適量的不銹鋼或搪玻璃等，可以滿足不同性質的物料儲存要求。

（3）過濾器：過濾器的主要目的是去除或收集過程或產品中的顆粒狀物質。過濾器外殼材料采用06Cr19Ni10（304）不銹鋼襯HALAR涂層。

（4）換熱器：換熱設備除了滿足工藝換熱條件外，還要根據(jù)換熱介質的性質選擇材質，保證設備的耐腐蝕性和防泄漏。

（5）機泵：對于不同的介質，泵的材料選用有所不同，如選用06Cr19Ni10（304）、碳鋼、PTFE。根據(jù)工藝要求選擇機泵，在防爆環(huán)境使用的機泵均選擇防爆型電機。

4.2 管道設計

管道布置應統(tǒng)籌規(guī)劃，做到安全可靠、經濟合理、整齊，并滿足施工、操作、維修等方面的要求。管道布置不應妨礙設備、機泵及其內部構件的安裝、檢修。

不同反應模塊之間設置帶快速接頭的管道連接，便于不同反應模塊的組合。管道連接多采用卡箍，便于更換和拆卸重組。

物料管道以不銹鋼為主，部分具有腐蝕性的物流管路可選用襯塑管。

5 自動控制水平

車間生產裝置采用集散型控制系統(tǒng)（DCS）實現(xiàn)對過程的集中監(jiān)視、控制和聯(lián)鎖保護，輔助設施采用單元就地控制的原則，必要的信號引到DCS系統(tǒng)。

（1）設置主控制器，將其布置在DCS控制室。不設置專用的操作室，在生產現(xiàn)場設置遠程操作站實現(xiàn)對各自裝置的控制操作、監(jiān)視，遠程站的PC和顯示器、鼠標、鍵盤間采用KVM的方式連接；（2）根據(jù)相關規(guī)范和有毒氣體、可燃氣體的釋放源位置，在相應的區(qū)域設置有毒氣體檢測器、可燃氣體探測器，信號引入控制系統(tǒng)集中監(jiān)視、報警、聯(lián)鎖；（3）聯(lián)鎖保護系統(tǒng)由DCS完成，特別重要的系統(tǒng)還應設置硬線聯(lián)鎖保護措施，以保證生產裝置的安全、高效、長周期運行；（4）所有執(zhí)行機構，如調節(jié)閥、開關閥的安全位置需符合工藝安全要求；（5）DCS控制系統(tǒng)應考慮一定的備用I/O接口模塊，以適應今后的擴展。

6 凈化空調系統(tǒng)

根據(jù)使用功能及室內要求不同，潔凈空調區(qū)域相應地分為防爆與非防爆2個區(qū)域，為節(jié)約投資費用及運行成本，2個區(qū)域合用1臺空調機組。（1）為確保安全，防爆區(qū)與非防爆區(qū)分別設置送風主管，并在防爆區(qū)送風主管穿出防爆墻處設置止回閥，防止含有溶媒的氣體倒流；（2）防爆潔凈區(qū)域采用全新風運行，排風風機采用防爆型，集中設置在屋頂指定區(qū)域，風機配置中效過濾器，防止氣體倒灌；（3）送風設備采用組合式空調機組，布置在獨立的空調機房內，風管穿入潔凈防爆空調區(qū)域處設防火閥及止回閥，空調機組采用非防爆設備；（4）非防爆區(qū)域采用循環(huán)風，區(qū)域回風接入空調機組的二次回風段，可大大減少空氣恒溫恒濕處理過程中的冷熱抵消引起的能量消耗。

潔凈D級區(qū)域空調系統(tǒng)的新風經初效過濾、冷卻后在二次回風段與室內回風混合，再經過蒸汽加熱、蒸汽加濕、加壓、中效過濾后送入各房間，末端采用高效過濾器，安裝于各潔凈室潔凈空氣入口處。為方便系統(tǒng)調節(jié)各房間送回風支管，均設置定風量調節(jié)閥。

7 結語

多功能原料藥車間由于產品更換頻繁，在設計時還需考慮設備和管件的在位清洗以及如何便于更換維護等問題。應針對生產品種的類型、單元操作的特性，充分考慮設備容積、材質、型號的合理選擇，功能模塊應獨立、密閉以及相互連通，以便建成功能齊全、通用、靈活的多功能原料藥車間。

［1］丁偉軍.淺談模塊化多功能合成車間的工藝設計［J］.醫(yī)藥工程設計，2005，26（6）

［2］雷新華，曹志新.合成藥廠多功能中試車間設計探討［J］.醫(yī)藥工程設計，2006，27（3）