徐衛(wèi)國 段國華

（1.上海掌健信息科技有限公司，上海200125；2.江西天施康中藥股份有限公司，江西鷹潭335200）

0 引言

隨著新修訂GMP的發(fā)布，國家藥品監(jiān)督管理總局出臺(tái)了《藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)資料要求》，申報(bào)資料更加側(cè)重企業(yè)質(zhì)量管理體系及風(fēng)險(xiǎn)管理等軟件管理情況的描述，凸顯了新修訂GMP的重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容。本文的分析能幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)正確掌握新版GMP認(rèn)證資料填報(bào)要求，更好地克服在申報(bào)過程中出現(xiàn)的問題，提高申報(bào)質(zhì)量和效率。對(duì)32家已通過新版GMP認(rèn)證檢查企業(yè)存在的問題和缺陷進(jìn)行客觀分析，筆者希望能為準(zhǔn)備新版GMP認(rèn)證企業(yè)提供一些幫助和借鑒。

1 新版GMP認(rèn)證申報(bào)資料總體要求

1.1 企業(yè)的總體情況

1.1.1 企業(yè)信息要求

企業(yè)名稱、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址、郵政編碼、聯(lián)系人、傳真、聯(lián)系電話（包括應(yīng)急公共衛(wèi)生突發(fā)事件24h聯(lián)系人、聯(lián)系電話）和企業(yè)簡介及歷史沿革。

1.1.2 企業(yè)的藥品生產(chǎn)情況

簡述企業(yè)獲得（食品）藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)活動(dòng)，包括：（1）進(jìn)口分包裝、出口以及獲得國外許可的藥品信息。（2）營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證，涉及出口的需附上境外機(jī)構(gòu)頒發(fā)的相關(guān)證明文件的復(fù)印件。藥品生產(chǎn)許可證應(yīng)包括正、副本及變更記錄的復(fù)印件和獲得批準(zhǔn)文號(hào)的所有品種（可分不同地址的廠區(qū)來填寫，并注明是否常年生產(chǎn)，近3年的產(chǎn)量列表作為附件）；近3年的產(chǎn)量列表中建議注明品種、規(guī)格、批次、批量和產(chǎn)量。（3）生產(chǎn)地址是否有處理高毒性、性激素類藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應(yīng)當(dāng)列出，并應(yīng)在附件中予以標(biāo)注。

1.1.3 本次GMP認(rèn)證申請(qǐng)的范圍

本次GMP認(rèn)證申請(qǐng)的范圍列出：（1）本次申請(qǐng)GMP認(rèn)證的生產(chǎn)線、生產(chǎn)劑型、品種，并附相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)批準(zhǔn)文件的復(fù)印件。（2）最近一次（食品）藥品監(jiān)督管理部門對(duì)該生產(chǎn)線的檢查情況（包括檢查日期、檢查結(jié)果、缺陷及整改情況，并附相關(guān)的GMP證書），如該生產(chǎn)線經(jīng)過境外的GMP檢查，一并提供其檢查情況。（3）附前次認(rèn)證不合格項(xiàng)目情況表原件及復(fù)印件，如有境外的GMP檢查，也應(yīng)提供檢查日期、檢查結(jié)果、缺陷、整改情況及不合格項(xiàng)目情況表原件及復(fù)印件。

1.1.4 上次GMP認(rèn)證以來的主要變更情況

簡述上次認(rèn)證檢查后關(guān)鍵人員、設(shè)備設(shè)施、品種的變更情況。如有變更，應(yīng)附相應(yīng)的批件或備案表或備案編號(hào)。

1.2 企業(yè)的質(zhì)量管理體系

1.2.1 企業(yè)質(zhì)量管理體系的描述

質(zhì)量管理體系的相關(guān)管理責(zé)任，包括高層管理者、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人和質(zhì)量保證部門的職責(zé)和權(quán)限：（1）明確規(guī)定一般的和具體的質(zhì)量職責(zé)、質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)；（2）明確規(guī)定影響質(zhì)量的每一項(xiàng)活動(dòng)的職責(zé)和權(quán)限，應(yīng)賦予充分的職責(zé)、組織的獨(dú)立性和權(quán)限，以便按期望的效率達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量目標(biāo)；（3）規(guī)定不同活動(dòng)之間的接口控制和協(xié)調(diào)措施；（4）為了組建一個(gè)結(jié)構(gòu)合理且有效的質(zhì)量體系，工作的重點(diǎn)應(yīng)該是查明潛在的或?qū)嶋H的質(zhì)量問題并采取預(yù)防或糾正措施。

簡要描述質(zhì)量管理體系的要素，如適用范圍、質(zhì)量體系的結(jié)構(gòu)（職責(zé)和權(quán)限、組織結(jié)構(gòu)、資源管理、工作程序）、質(zhì)量體系的文件（質(zhì)量手冊(cè)、質(zhì)量計(jì)劃、質(zhì)量記錄）、質(zhì)量體系審核、評(píng)審、評(píng)價(jià)及持續(xù)改進(jìn)措施等主要程序、過程。

1.2.2 成品放行程序

成品放行程序包括放行程序的總體描述以及負(fù)責(zé)放行人員的基本情況（資歷等），包括受權(quán)人及轉(zhuǎn)受權(quán)人的簡歷。

1.2.3 供應(yīng)商管理及委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)的情況

概述供應(yīng)商管理的要求，包括供應(yīng)商的分級(jí)管理、采用新供應(yīng)商基本質(zhì)量要求、變更管理、物料（不同供應(yīng)商）比對(duì)質(zhì)量回顧與標(biāo)準(zhǔn)，以及在評(píng)估、考核中使用到的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法。

簡述委托生產(chǎn)的情況：委托生產(chǎn)品種及組織管理情況，特別是委托生產(chǎn)的質(zhì)量控制、產(chǎn)品放行、質(zhì)量回顧情況，并附委托生產(chǎn)批件。

簡述委托檢驗(yàn)的情況：如有委托檢驗(yàn)，包括原輔料、包材委托檢驗(yàn)等，應(yīng)有委托檢驗(yàn)項(xiàng)目清單，并說明其管理及備案情況；如無委托生產(chǎn)或委托檢驗(yàn)，應(yīng)明確寫明“無委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)”。

1.2.4 企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理措施

簡述企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方針，采取何種方法、何種措施、通過什么形式、依據(jù)什么文件等等；簡述質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的范圍和重點(diǎn)，以及在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系下進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)價(jià)、控制、溝通和審核的過程。

1.3 人員

生產(chǎn)部的申請(qǐng)認(rèn)證車間、質(zhì)量部應(yīng)具體到班組，如QC一般應(yīng)包括理化檢驗(yàn)、微生物檢驗(yàn)和留樣管理。企業(yè)關(guān)鍵人員及從事質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制主要技術(shù)的人員，應(yīng)提供企業(yè)關(guān)鍵人員的資質(zhì)與學(xué)歷復(fù)印件，規(guī)范中對(duì)資質(zhì)有要求的崗位人員，需提供資質(zhì)證明材料。質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存和發(fā)運(yùn)等各部門的員工數(shù)應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。

1.4 廠房、設(shè)施和設(shè)備

1.4.1 廠房

（1）簡要描述企業(yè)概況。建筑物的建成和使用時(shí)間、類型（包括結(jié)構(gòu)以及內(nèi)外表面的材質(zhì)等）、總面積和建筑面積等；廠區(qū)總平面布局圖、生產(chǎn)區(qū)域的平面布局圖和流向圖，標(biāo)明比例。應(yīng)當(dāng)標(biāo)注出房間的潔凈級(jí)別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進(jìn)行的生產(chǎn)活動(dòng)。工藝設(shè)備平面圖中應(yīng)標(biāo)明各車間（注明認(rèn)證范圍涉及的生產(chǎn)車間）、倉儲(chǔ)、質(zhì)檢場所和公用系統(tǒng)（至少包括HVAC、工藝用水、壓縮空氣）的位置。

（2）簡要描述申請(qǐng)認(rèn)證范圍所有生產(chǎn)線的布局情況。詳細(xì)描述生產(chǎn)車間概況；工藝布局是否合理；車間的竣工時(shí)間、面積、凈化面積、年設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力，車間生產(chǎn)品種的情況，是否有非藥物產(chǎn)品共線生產(chǎn)情況，原料藥是否分別寫明合成及精制車間情況；共線生產(chǎn)的設(shè)施、設(shè)備，中藥前處理車間及提取車間，倉庫、貯存區(qū)域是否與生產(chǎn)品種相適應(yīng)。

（3）簡要描述倉庫、貯存區(qū)域以及特殊貯存條件。

（4）空調(diào)凈化系統(tǒng)的簡要描述：空調(diào)凈化系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和運(yùn)行情況，如進(jìn)風(fēng)、溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、回風(fēng)利用率等，HVAC系統(tǒng)數(shù)量，對(duì)應(yīng)型號(hào)、控制區(qū)域（圖）面積、潔凈級(jí)別；局部層流狀況描述，確認(rèn)與驗(yàn)證狀況描述；空調(diào)系統(tǒng)的維護(hù)和保養(yǎng)：建議含空氣凈化機(jī)組示意圖及空氣凈化系統(tǒng)控制區(qū)域圖，空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行趨勢分析（或方案），包括懸浮粒子數(shù)、沉降菌、浮游菌、換氣次數(shù)、風(fēng)速的分析。

（5）水系統(tǒng)的簡要描述：包括水源、制水能力、制備過程及主要參數(shù)、分配系統(tǒng)材質(zhì)；確認(rèn)與驗(yàn)證狀況描述，運(yùn)行維護(hù)情況描述（循環(huán)方式、清洗消毒、監(jiān)控）；工藝用水是否符合質(zhì)量要求，提供水系統(tǒng)管路圖（包括用水點(diǎn)分布）；水系統(tǒng)是否進(jìn)行趨勢分析，包括電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、微生物等；水系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和運(yùn)行情況及示意圖。

（6）其他公用設(shè)施的簡要描述，如壓縮空氣、氮?dú)獾鹊墓ぷ髟?、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)以及運(yùn)行情況。

1.4.2 設(shè)備

列出生產(chǎn)和檢驗(yàn)用主要儀器、設(shè)備、序號(hào)、名稱、制造廠家、規(guī)格型號(hào)、生產(chǎn)能力、安裝位置、確認(rèn)與驗(yàn)證時(shí)間、驗(yàn)證周期（校驗(yàn)周期）。

清洗和消毒：簡述清洗、消毒與藥品直接接觸設(shè)備表面使用的方法及驗(yàn)證情況，針對(duì)不同設(shè)備和不同品種制訂相應(yīng)的清潔方法。

與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)：簡述與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)（如物料管理系統(tǒng)、稱量系統(tǒng)、生產(chǎn)控制系統(tǒng)等）；主要系統(tǒng)設(shè)計(jì)、使用情況描述（系統(tǒng)控制圖）；主要系統(tǒng)驗(yàn)證情況描述。

1.5 文件

文件系統(tǒng)結(jié)構(gòu)層次描述，文件分類情況描述，文件結(jié)構(gòu)圖；內(nèi)容是否包括2010版GMP新增內(nèi)容，如風(fēng)險(xiǎn)管理等文件；簡要描述文件的起草、修訂、批準(zhǔn)、發(fā)放、控制和存檔系統(tǒng)。

1.6 生產(chǎn)

1.6.1 生產(chǎn)的產(chǎn)品情況

所生產(chǎn)的產(chǎn)品情況綜述（簡述）：產(chǎn)品與生產(chǎn)車間（線）對(duì)應(yīng)情況、產(chǎn)品歷史情況、批量、產(chǎn)量情況、產(chǎn)品控制情況（關(guān)鍵質(zhì)量屬性、生產(chǎn)控制方式）等；本次申請(qǐng)認(rèn)證劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質(zhì)量控制點(diǎn)與項(xiàng)目（工序、控制項(xiàng)目、指標(biāo)、頻次）。

1.6.2 工藝驗(yàn)證

簡要描述工藝驗(yàn)證的原則及總體情況，包括驗(yàn)證方式、組織部門、流程、周期、再驗(yàn)證、變更驗(yàn)證等；認(rèn)證產(chǎn)品工藝驗(yàn)證情況登記表（品名、規(guī)格、車間、驗(yàn)證時(shí)間）。

1.6.3 返工、重新加工

簡述返工、重新加工的管理原則、方式，進(jìn)行返工、重新加工的批次情況，是否寫入了企業(yè)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報(bào)告中。

1.6.4 物料管理和倉儲(chǔ)

（1）倉儲(chǔ)物料管理情況（驗(yàn)收、儲(chǔ)存、待驗(yàn)、取樣、合格、發(fā)放、退回）；（2）車間物料（領(lǐng)料、周轉(zhuǎn)）、半成品（儲(chǔ)存條件、周期、發(fā)放等）管理情況描述；（3）成品管理情況（待驗(yàn)儲(chǔ)存位置、入庫時(shí)間、發(fā)放）；（4）不合格品管理情況（發(fā)現(xiàn)與報(bào)告、批準(zhǔn)、暫存、處理、偏差管理等）；（5）物料是否有相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；計(jì)算機(jī)倉儲(chǔ)管理是否經(jīng)過驗(yàn)證；主要物料供應(yīng)商目錄是否變更；（6）存在的不合格物料和產(chǎn)品的批次情況，是否寫入了企業(yè)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報(bào)告中。

1.7 質(zhì)量控制

描述企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室所進(jìn)行的所有活動(dòng)，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂批準(zhǔn)管理、方法的確認(rèn)與驗(yàn)證等情況，檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)批次列表；質(zhì)量管理組織情況（機(jī)構(gòu)劃分與職責(zé)、工作流程等），質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室人員的資質(zhì)與經(jīng)驗(yàn)列表；人員變更情況；質(zhì)量檢驗(yàn)場所平面布局圖；持續(xù)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)管理情況；取樣、留樣、試劑、試液、培養(yǎng)基、鑒定菌、對(duì)照品是否有相應(yīng)的管理規(guī)程。

1.8 發(fā)運(yùn)、投訴和召回

1.8.1 發(fā)運(yùn)

簡要描述產(chǎn)品在運(yùn)輸過程中所需的控制，如溫度、濕度控制；確保產(chǎn)品可追蹤性的方法、發(fā)運(yùn)記錄信息是否全面，如產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)貨日期、運(yùn)輸方式等信息。

1.8.2 投訴和召回

簡要描述處理投訴和召回的程序，本次認(rèn)證品種投訴、召回批次及處理情況。

1.9 自檢

簡要描述自檢系統(tǒng)，重點(diǎn)說明計(jì)劃檢查中的區(qū)域選擇標(biāo)準(zhǔn)、自檢要求與頻次、自檢的實(shí)施和整改情況。

2 新版藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)資料所存問題

2.1 企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖信息不全

企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖不全，如缺少質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)圖、生產(chǎn)管理組織機(jī)構(gòu)圖；未在組織機(jī)構(gòu)圖中標(biāo)注法人、質(zhì)量受權(quán)人、總經(jīng)理等關(guān)鍵人員。

2.2 品種注冊(cè)資料不全

企業(yè)未在《申請(qǐng)認(rèn)證范圍劑型和品種表》中標(biāo)明常年生產(chǎn)品種；未列出本次認(rèn)證的生產(chǎn)線生產(chǎn)劑型、品種信息以及相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)批準(zhǔn)文件、注冊(cè)變更批件及常年生產(chǎn)品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)印件。

2.3 申請(qǐng)認(rèn)證品種未完成再注冊(cè)

部分企業(yè)申請(qǐng)認(rèn)證的品種未完成品種再注冊(cè)，未能提供結(jié)論為“經(jīng)審查，本品符合《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)規(guī)定，同意再注冊(cè)”的藥品再注冊(cè)批件，此種情況應(yīng)提供市局出具的現(xiàn)場核查表及省所檢驗(yàn)報(bào)告書（3批）復(fù)印件，之后方可繼續(xù)進(jìn)行GMP認(rèn)證申請(qǐng)技術(shù)審查。

2.4 相關(guān)平面布置圖提供不全

未提供企業(yè)周圍環(huán)境圖，未提供質(zhì)量檢驗(yàn)場所平面布置圖及空氣凈化系統(tǒng)的送、回、排風(fēng)圖，未提供生產(chǎn)區(qū)域空氣凈化系統(tǒng)的送、回、排風(fēng)圖；未在平面圖上標(biāo)識(shí)物料稱量的位置。改造后廠房車間潔凈區(qū)潔凈度標(biāo)注仍為十萬級(jí)、萬級(jí)，未采用新修訂GMP中潔凈度的劃分標(biāo)準(zhǔn)A、B、C、D級(jí)。

此外，申請(qǐng)認(rèn)證的企業(yè)，未提供由有資質(zhì)單位出具的近期的潔凈區(qū)潔凈度檢測報(bào)告。

2.5 未提供驗(yàn)證匯總列表

企業(yè)僅對(duì)驗(yàn)證情況進(jìn)行了概要性的描述，未提供驗(yàn)證情況匯總列表，驗(yàn)證相關(guān)信息不完整。驗(yàn)證情況列表至少應(yīng)包括驗(yàn)證項(xiàng)目、驗(yàn)證周期、驗(yàn)證時(shí)間、驗(yàn)證結(jié)果及驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)。

2.6 藥品生產(chǎn)信息不完整

未對(duì)無菌原料藥的直接接觸包裝材料進(jìn)行說明，未提供相應(yīng)的包裝材料注冊(cè)證明文件，未說明無菌原料藥的瓶塞材質(zhì)及滅菌方法等相關(guān)信息。

3 GMP現(xiàn)場檢查中常見問題和缺陷分析

截至2013年12月31日，對(duì)其中32家已通過新版GMP認(rèn)證檢查的企業(yè)存在的問題和缺陷進(jìn)行客觀統(tǒng)計(jì)分析，總共涉及13個(gè)劑型和2個(gè)原料藥，如大容量注射劑、小容量注射劑、片劑、顆粒劑、硬膠囊劑、口服溶液劑、合劑、口服液、糖漿劑、膏滋劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、原料藥的新版GMP認(rèn)證檢查中的現(xiàn)場檢查缺陷項(xiàng)目進(jìn)行數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析和總結(jié)。

3.1 質(zhì)量方面

新版GMP中涉及質(zhì)量方面的條款有11條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有4條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項(xiàng)目內(nèi)容涉及條款為新版GMP第12條（5次），主要缺陷項(xiàng)目涉及的條款分別為新版GMP第12條、第14條。

主要問題：（1）持續(xù)穩(wěn)定性的樣品沒有按《中國藥典》（2010版）規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件存放，缺少穩(wěn)定性試驗(yàn)箱；（2）化學(xué)藥品和中藥產(chǎn)品共線生產(chǎn)是否對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，企業(yè)未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

3.2 機(jī)構(gòu)與人員

新版GMP中涉及機(jī)構(gòu)與人員的條款有22條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有11條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項(xiàng)目內(nèi)容涉及條款為新版GMP第27條（12次）；主要缺陷項(xiàng)目涉及的條款為新版GMP第18條、第27條。

主要問題：（1）培訓(xùn)不到位，主要表現(xiàn)在未結(jié)合崗位要求進(jìn)行培訓(xùn)、培訓(xùn)記錄不全、未對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行評(píng)估或評(píng)估內(nèi)容不全等；（2）個(gè)別員工承擔(dān)職責(zé)過多，同時(shí)負(fù)責(zé)純化水系統(tǒng)操作、在線監(jiān)測、空氣凈化系統(tǒng)操作及維護(hù)保養(yǎng)、生產(chǎn)設(shè)備的管理及維護(hù)保養(yǎng)。

3.3 廠房與設(shè)施

新版GMP中涉及廠房與設(shè)施條款的有33條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有21條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項(xiàng)目內(nèi)容涉及條款為新版GMP第58條（4次），主要缺陷項(xiàng)目涉及的條款分別為新版GMP第62條、第63條。

主要問題：（1）無單獨(dú)的物料取樣區(qū)，取樣車放置在倉庫的物料區(qū)；（2）微生物實(shí)驗(yàn)室陽性菌室與微生物檢查室共用；（3）原輔料包材庫常溫區(qū)南側(cè)墻邊的排水溝部分未密封，易對(duì)儲(chǔ)存物料造成污染；（4）企業(yè)未保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造后的竣工圖紙；（5）倉庫用于監(jiān)控溫濕度的溫濕度計(jì)擺放位置、質(zhì)檢中心留樣陰涼庫溫濕度計(jì)放置位置較隨意，未規(guī)定放置位置，未做相應(yīng)的確認(rèn)和規(guī)定；（6）防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染措施不到位，主要表現(xiàn)在稱量間、粉碎間、分裝間、干燥間等產(chǎn)塵房間無捕塵設(shè)施或除塵效果不佳。

3.4 設(shè)備

新版GMP中涉及設(shè)備條款有31條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有20條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項(xiàng)目內(nèi)容涉及的條款為新版GMP第86條（6次），主要缺陷項(xiàng)目涉及的條款分別為新版GMP第71條、第75條、第84條、第91條、第97條。

主要問題：（1）B級(jí)保護(hù)的A級(jí)配料罐和灌裝機(jī)操作臺(tái)與地面相距較短，且整個(gè)操作臺(tái)面較大，對(duì)操作臺(tái)底部無法進(jìn)行有效地清潔、消毒；（2）空分生產(chǎn)分餾塔在線監(jiān)測氧含量儀表損壞未及時(shí)維修；（3）口服液配制、灌裝系統(tǒng)清潔規(guī)程中，未明確清洗用飲用水加熱的確切溫度；××乳膏劑水相罐、油相罐清潔操作規(guī)程中規(guī)定的清潔方法與實(shí)際操作不一致；（4）提取車間電腦監(jiān)控系統(tǒng)提取罐的溫度顯示與罐上的溫度計(jì)顯示值有明顯差異；（5）多功能車間液體線配制間與配制罐連接的工藝用水輸送管道設(shè)計(jì)不合理，與熱水管、飲用水管、消毒液管共用一個(gè)連接罐體的入口，存在污染產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)；（6）純化水貯罐與純蒸汽發(fā)生器的連接管道不能有效排空，存在污染隱患。

3.5 物料與產(chǎn)品

新版GMP中涉及物料與產(chǎn)品的條款有36條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有17條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項(xiàng)目內(nèi)容涉及條款為新版GMP第103條（5次），主要缺陷項(xiàng)目涉及的條款分別為新版GMP第103條、第105條、第106條、第125條、第132條、第134條。

主要問題：（1）潔凈區(qū)稱量時(shí)，退庫區(qū)存放的待退庫的原輔料無內(nèi)包裝，直接存放在不能有效密閉的塑料周轉(zhuǎn)桶內(nèi)。退庫的鋁管內(nèi)包裝未密閉。（2）企業(yè)未明確按批號(hào)或編號(hào)管理物料類別。個(gè)別物料未按規(guī)定進(jìn)行編號(hào)管理，不易追溯。（3）標(biāo)簽、說明書貨位卡顯示與庫存不一致。（4）備料車間與潔凈區(qū)的物料轉(zhuǎn)運(yùn)過程中使用轉(zhuǎn)運(yùn)桶，個(gè)別密封圈已老化破損，不能有效防止污染。（5）印刷小盒、說明書未按批包裝指令中的需求量發(fā)放。（6）包裝間對(duì)不合格的待包裝產(chǎn)品的處理無記錄，原料倉庫內(nèi)不合格的凡士林移入不合格品庫未及時(shí)履行審批手續(xù)。（7）對(duì)已包薄膜衣片的中間產(chǎn)品進(jìn)行了回收處理。

3.6 確認(rèn)與驗(yàn)證

新版GMP中涉及確認(rèn)與驗(yàn)證的條款有12條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有6條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項(xiàng)目內(nèi)容涉及條款為新版GMP第148條（8次），主要缺陷項(xiàng)目涉及的條款分別為新版GMP第138條、第140條、第143條、第148條。

主要問題：（1）驗(yàn)證工作未能全面涵蓋證明有關(guān)操作和關(guān)鍵要素是否得到有效控制，如未驗(yàn)證設(shè)備清潔用水溫度對(duì)清潔效果的影響，未驗(yàn)證生產(chǎn)過程改為人工用周轉(zhuǎn)桶轉(zhuǎn)移藥料是否增加污染的風(fēng)險(xiǎn)；（2）對(duì)乳化罐、存儲(chǔ)罐、油相罐清潔驗(yàn)證時(shí)使用擦拭法擦拭的位置選取不當(dāng)；（3）臭氧消毒系統(tǒng)驗(yàn)證有效滅菌濃度和自凈時(shí)間只有1次數(shù)據(jù)，對(duì)臭氧有效滅菌濃度的維持時(shí)間未進(jìn)行驗(yàn)證；（4）工藝驗(yàn)證材料中未明確提取工序中3次煎煮液在冷沉罐中靜置24h的相關(guān)溫度要求，工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程中均無溫度要求，現(xiàn)場詢問操作人員也回答沒有相關(guān)要求；（5）部分生產(chǎn)設(shè)備性能確認(rèn)不完整，如熱風(fēng)循環(huán)烘箱只做了熱分布空載驗(yàn)證，未做同步驗(yàn)證；（6）切藥機(jī)清潔驗(yàn)證資料中缺少對(duì)設(shè)備的清洗操作過程、檢測最終清洗水的pH值檢測報(bào)告；（7）空調(diào)凈化系統(tǒng)確認(rèn)過程、風(fēng)管清潔、檢漏記錄未歸檔；（8）××××顆粒工藝驗(yàn)證過程中的顆粒干燥工序其關(guān)鍵工藝參數(shù)水分無取樣時(shí)間，箱式沸騰干燥機(jī)加料量不明確；（9）工藝驗(yàn)證中后3批產(chǎn)品各雜質(zhì)峰面積之和較前3批產(chǎn)品有所擴(kuò)大時(shí)，未作進(jìn)一步分析和評(píng)價(jià)；（10）無菌產(chǎn)品關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)存在缺陷，設(shè)備清潔、滅菌效果驗(yàn)證工作不完善。

3.7 文件管理

新版GMP中涉及文件管理?xiàng)l款的有34條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有19條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項(xiàng)目內(nèi)容涉及的條款為新版GMP第175條（6次）、第155條（5次）、第158條（5次）、第174條（5次），主要缺陷項(xiàng)目涉及的條款為新版GMP第164條、第168條、174條、第175條、第183條。

主要問題：（1）申報(bào)材料中未提供現(xiàn)行有效的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際檢驗(yàn)過程中未使用現(xiàn)行有效的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且企業(yè)成品報(bào)告單上自己規(guī)定含量的范圍，而且樣品含量測定每份樣品高效液相測定只進(jìn)1針，不符合SOP規(guī)定；（2）生產(chǎn)工藝規(guī)程未按每個(gè)品種每個(gè)批量制定，而是一個(gè)批量范圍，工藝驗(yàn)證不能涵蓋實(shí)際生產(chǎn)的批量狀況；（3）批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不完整，如煅×××（20120301、20120302、20120303），倉庫內(nèi)為煅×××粉，批生產(chǎn)記錄中無粉碎工序記錄；（4）不合格品（×××膠囊）銷毀沒有記錄；（5）批生產(chǎn)記錄中特殊藥品配制時(shí)的操作人、配制人為同一人簽名。

3.8 生產(chǎn)管理

新版GMP中涉及生產(chǎn)管理?xiàng)l款的有33條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有8條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項(xiàng)目內(nèi)容涉及的條款為新版GMP第191條（7次），主要缺陷項(xiàng)目涉及的條款為新版GMP第189條、第194條、197條。

主要問題：（1）生產(chǎn)車間人員整體進(jìn)入A/B級(jí)潔凈區(qū)的配制及灌封區(qū)，對(duì)藥品生產(chǎn)易產(chǎn)生污染；（2）生產(chǎn)過程中防止污染和交叉污染措施不到位；（3）灌封機(jī)手工用不銹鋼勺加料；（4）潔凈區(qū)使用易脫屑、發(fā)霉的清潔工具，使用易產(chǎn)生顆粒的洗衣粉。

3.9 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

新版GMP中涉及質(zhì)量控制與質(zhì)量保證條款的有61條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有24條，主要缺陷項(xiàng)目內(nèi)容涉及的條款分別為新版GMP第221條、第222條、第223條、第227條、第230條、第242條、第248條、第250條、第256條、第260條、第266條。

主要問題：（1）實(shí)驗(yàn)室管理不規(guī)范，如滴定液未按規(guī)定要求保存；滴定液3個(gè)月后復(fù)標(biāo)未進(jìn)行穩(wěn)定性考察；質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄未真實(shí)記錄使用儀器型號(hào)、色譜柱編號(hào)、對(duì)照品配制液制備記錄，不利于檢驗(yàn)結(jié)果的追溯與復(fù)核；檢驗(yàn)用對(duì)照品實(shí)物與臺(tái)帳不相符；試液無配制記錄，試液用于成品檢驗(yàn)時(shí)無發(fā)放使用記錄；QC微生物限度檢查室沉降菌監(jiān)測的實(shí)驗(yàn)記錄，未按規(guī)定填寫動(dòng)態(tài)情況下現(xiàn)場操作人員數(shù)量及位置；培養(yǎng)基貯存條件不符合規(guī)定要求。（2）無菌原料未在無菌取樣間取樣；取樣后的原料取樣標(biāo)簽只有用記號(hào)筆記錄的批號(hào)信息，已開檢的樣品與未檢的樣品混放；未詳細(xì)規(guī)定取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識(shí)，以及取樣器具的清潔方法和貯存要求。（3）文件中未規(guī)定中間品相對(duì)密度測定時(shí)的溫度要求。（4）產(chǎn)品在批準(zhǔn)放行前對(duì)每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容不全，未確認(rèn)主要生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)方法。（5）自制工作標(biāo)準(zhǔn)品未按規(guī)定要求標(biāo)化；雜質(zhì)檔案材料歸檔不全，僅有有關(guān)雜質(zhì)的液相圖譜。（6）質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)檢中心主任、質(zhì)保部QA人員工作職責(zé)與實(shí)際履職情況不吻合，如產(chǎn)品放行單上應(yīng)是質(zhì)量受權(quán)人簽字放行，而實(shí)際上存在其他人簽字放行的現(xiàn)象。（7）變更控制管理不到位。如配制車間稱量罩有機(jī)玻璃檔板拆除未進(jìn)行污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；凝膠制劑工藝規(guī)程發(fā)生變化（自乳化罐倒入周轉(zhuǎn)桶后灌裝），未按變更控制要求進(jìn)行變更，相關(guān)生產(chǎn)記錄未如實(shí)記錄操作過程。（8）偏差處理不到位。輔料在生產(chǎn)過程中被污染后未及時(shí)啟動(dòng)偏差處理的書面程序；產(chǎn)品可回收率偏高，收率超出規(guī)定限度，企業(yè)未按偏差控制程序處理，未啟動(dòng)糾正和預(yù)防措施；現(xiàn)場檢查時(shí)停電，質(zhì)量部正在進(jìn)行霉菌培養(yǎng)但檢驗(yàn)員未按《偏差處理操作規(guī)程》要求填寫《偏差處理單》。（9）質(zhì)量管理部門對(duì)主要原輔料供應(yīng)商資質(zhì)證明文件收集不全；供應(yīng)商管理程序規(guī)定物料分為幾類，但沒有具體分類標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的審計(jì)要求，如審計(jì)資質(zhì)、是否要現(xiàn)場審計(jì)等；原料藥供應(yīng)商質(zhì)量檔案內(nèi)容缺少現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)報(bào)告、定期質(zhì)量回顧分析報(bào)告。（10）持續(xù)穩(wěn)定性考察未按要求進(jìn)行。主要表現(xiàn)在未制訂持續(xù)穩(wěn)定性考察方案；留樣穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示含量測定出現(xiàn)了明顯的不良趨勢，未進(jìn)行回顧分析。

3.10 委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)

新版GMP中涉及委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)的條款有15條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有2條，分別為新版GMP第281條、第289條。

主要問題：（1）合同內(nèi)容不完整，如無委托檢驗(yàn)受托方必要的信息資料，委托合同中未規(guī)定運(yùn)輸途中的保存條件及何方負(fù)責(zé)取樣和檢驗(yàn)；（2）未明確規(guī)定受托方是否在委托方的廠房內(nèi)取樣及由何方負(fù)責(zé)取樣等。

3.11 產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回

新版GMP中涉及產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回條款的有13條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有2條，分別為新版GMP第295條、第299條。

主要問題：（1）企業(yè)明確質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)藥品召回管理工作，但未指定專人負(fù)責(zé)組織協(xié)調(diào)該項(xiàng)工作；（2）銷售記錄無收貨單位名稱全稱和詳細(xì)地址。

3.12 自檢

新版GMP中涉及自檢條款的有5條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目所涉及的條款有3條。

主要問題：（1）自檢流于形式，未能主動(dòng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)，并未針對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題做出評(píng)價(jià)結(jié)論，未提出糾正和預(yù)防措施；（2）未制定自檢計(jì)劃，自檢操作缺少自檢方案或方案內(nèi)容較簡單；（3）自檢報(bào)告內(nèi)容不全，未對(duì)自檢過程中觀察到的所有情況進(jìn)行描述，自檢情況未按規(guī)定向企業(yè)高層管理人員報(bào)告。

4 實(shí)例：某公司藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查不合格項(xiàng)目

認(rèn)證劑型：片劑、顆粒劑、硬膠囊劑（含中藥前處理和提?。?/p>

4.1 主要缺陷（1項(xiàng)）

公司部分人員培訓(xùn)效果不佳，倉庫驗(yàn)收人員對(duì)到貨初驗(yàn)程序、記錄填寫等要求不熟悉；取樣人員（×××）對(duì)中藥材、廣東××浸膏取樣方法、現(xiàn)場取樣位置、器具等要求不熟悉。（新版GMP第27條）

4.2 一般缺陷（14項(xiàng)）

（1）2013年度企業(yè)新進(jìn)員工（××）健康檔案內(nèi)容不全，無胸透檢查項(xiàng)目。（新版GMP第31條）

（2）干燥間（房間編號(hào)：××××）頂棚安裝的照明燈罩脫落，未及時(shí)維護(hù)。（新版GMP第50條）

（3）制粒配漿間蒸汽管道漏水，未及時(shí)維修；制粒配漿間可傾式反應(yīng)鍋蒸汽管道維護(hù)不到位。（新版GMP第72條）

（4）口服固體制劑車間（房間編號(hào)：××××）生產(chǎn)用模具未懸掛狀態(tài)標(biāo)志，模具、篩網(wǎng)管理規(guī)程中未明確規(guī)定保養(yǎng)周期。（新版GMP第78條）

（5）企業(yè)接收中藥材核對(duì)外包裝上標(biāo)示內(nèi)容的接收記錄不完整，未記錄采收加工日期、產(chǎn)地等內(nèi)容。（新版GMP第106條）

（6）包裝后的成品存放在外包間待驗(yàn)。（新版GMP第128條）

（7）召回產(chǎn)品××膠囊（批號(hào)：13030601、13030602）未按退貨程序進(jìn)行處理，未填寫《返工申請(qǐng)表》、《退貨返工處理單》。（新版GMP第136條）

（8）醇沉罐清潔驗(yàn)證（××××）的驗(yàn)證報(bào)告中未對(duì)噴淋效果進(jìn)行確認(rèn)。（新版GMP第143條）

（9）企業(yè)玻璃鋼組裝冷庫使用操作規(guī)程（SOP-××××）文件規(guī)定，操作工最少每小時(shí)觀察運(yùn)轉(zhuǎn)情況并記錄溫度。而實(shí)際上冷庫分2組，其設(shè)置打印溫度時(shí)間間隔分別是未規(guī)定和半小時(shí)，文件未定期審核和修訂；實(shí)驗(yàn)室化學(xué)試劑標(biāo)簽出現(xiàn)同一文件編號(hào)的2種版本。（新版GMP第158條）

（10）×××片（批號(hào)：FX-13102101）××干膏粉的稱量記錄未記錄每次稱量的實(shí)際數(shù)量；復(fù)方××膠囊（批號(hào)：131201）未記錄煎煮溫度。（新版GMP第175條）

（11）待包裝的復(fù)方××片（批號(hào)：13120601）容器上未貼標(biāo)簽，未標(biāo)明物料名稱、規(guī)格和批號(hào)。（新版GMP第191條）

（12）××提取物（批號(hào)：130510）批生產(chǎn)記錄中沒有蒸餾、煎煮崗位的清場記錄。（新版GMP第201條）

（13）××片（批號(hào)：13110401）檢驗(yàn)記錄中部分液相圖譜未有操作人簽名。（新版GMP第223條）

（14）召回產(chǎn)品××膠囊（批號(hào)：13030501）《退貨入庫分流單》中數(shù)量為149盒，實(shí)際召回?cái)?shù)量為140盒，未在最終報(bào)告中進(jìn)行說明。（新版GMP第304條）

5 實(shí)施新版GMP存在的主要問題

經(jīng)過對(duì)32家藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行綜合分析，容易產(chǎn)生的缺陷比較集中地體現(xiàn)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等質(zhì)量體系的有效性方面，如對(duì)質(zhì)量保證體系構(gòu)成要素理解不清楚、把握不準(zhǔn)確、使用不熟練，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制管理和驗(yàn)證工作做得不細(xì)、不透等。筆者認(rèn)為，當(dāng)前藥品生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施新版GMP方面所存在的問題主要有以下幾方面：

（1）控制與措施的結(jié)合問題。企業(yè)難以對(duì)變更控制、偏差處理、糾正和預(yù)防措施（CAPA）等方面進(jìn)行有效的結(jié)合，存在程序制定不夠完善或者未按照制定的程序要求完成相應(yīng)工作的現(xiàn)象。

（2）新概念理解與運(yùn)用問題。對(duì)趨勢分析、警戒限、糾偏限、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等新概念的理解不透，應(yīng)用機(jī)械，存在生搬硬套的情況。

（3）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理問題。部分企業(yè)在實(shí)施的過程中，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理尚處于初期階段或停留在理論層面，不能將企業(yè)自身的管理特長、產(chǎn)品和生產(chǎn)實(shí)際相結(jié)合。尤其是在2013年底通過乙肝疫苗質(zhì)量風(fēng)波情況的調(diào)查，更加要求藥品生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制管理工作。

（4）文件體系制定與完善問題。新修訂GMP所需要的文件體系，包括生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、實(shí)驗(yàn)室管理、設(shè)備管理、人員管理、廠房和設(shè)施管理、文件管理所需要的文件目錄都應(yīng)相對(duì)規(guī)范和統(tǒng)一，盡量避免各行其是，使制定的文件目錄能夠滿足新修訂GMP的檢查要求。

（5）認(rèn)證時(shí)現(xiàn)場檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的問題。企業(yè)在申請(qǐng)認(rèn)證正式受理之日起，就應(yīng)做好隨時(shí)接受申報(bào)生產(chǎn)線常年生產(chǎn)品種動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的準(zhǔn)備。在現(xiàn)場檢查過程中，企業(yè)相關(guān)生產(chǎn)線的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟均應(yīng)具備動(dòng)態(tài)生產(chǎn)條件，力求還原日常生產(chǎn)情況。檢查組可根據(jù)檢查時(shí)間安排，合理選擇企業(yè)的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)工序進(jìn)行現(xiàn)場檢查。必要時(shí)，質(zhì)量控制環(huán)節(jié)也可要求操作人員現(xiàn)場操作，考察人員操作能力。如常見的口服固體制劑生產(chǎn)車間一頭四尾（干混懸劑、片劑、硬膠囊劑、顆粒劑）共線生產(chǎn)時(shí)，至少應(yīng)對(duì)混合、制粒、壓片、膠囊充填等關(guān)鍵生產(chǎn)工序進(jìn)行動(dòng)態(tài)生產(chǎn)檢查，而不僅僅只選擇其中一個(gè)共同的生產(chǎn)工序混合或者選擇內(nèi)包或外包等不能反映關(guān)鍵生產(chǎn)情況的工序。如果是原料藥生產(chǎn)線檢查，應(yīng)選擇影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工序作為檢查重點(diǎn)，而不應(yīng)僅僅選擇內(nèi)包或外包工序，這些都要在動(dòng)態(tài)生產(chǎn)中進(jìn)行現(xiàn)場檢查。

6 結(jié)語

截至2013年12月31日，SFDA通報(bào)全國已有796家無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)全部或部分車間通過新修訂GMP認(rèn)證。全國無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)共1319家，已通過認(rèn)證的企業(yè)占60.3%。截止到2013年10月，全國共有3839家非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，通過新修訂GMP認(rèn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè)（不含醫(yī)用氧、中藥飲片及體外診斷試劑）為778家（其中核發(fā)969張證書），占非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)的20.3%。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，到目前全國各地仍有非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)近2300家需要通過認(rèn)證，可見新版GMP認(rèn)證工作任重道遠(yuǎn)，要在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)（2015年12月底）完成這項(xiàng)重要工作，更加需要藥品生產(chǎn)企業(yè)和各級(jí)藥監(jiān)部門的共同努力。同時(shí)，希望本文能為藥品生產(chǎn)企業(yè)做好新版GMP認(rèn)證前的各項(xiàng)準(zhǔn)備工作，提供有益的幫助和借鑒。

［1］藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南［M］.中國醫(yī)藥科技出版社，2011