梁 毅，付 倩

（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京 210009）

0 引言

吸入制劑為歐美等發(fā)達(dá)國家哮喘與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者普遍使用的治療方式，而我國尚未得到廣泛推廣［1］。本文擬從吸入制劑仿制藥的需求和注冊(cè)現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)兩個(gè)方面進(jìn)行分析研究。

1 我國吸入制劑仿制藥的需求

1.1 吸入制劑的需求

國際兒童哮喘及變態(tài)反應(yīng)性疾病研究（ISAAC）和The Union在2011 年度的全球哮喘報(bào)告中指出，截至2011 年全球大約有2.35 億哮喘患者，并且其流行程度不斷增加，尤其是在兒童中。ISAAC 的數(shù)據(jù)表明，低中收入國家的哮喘發(fā)病率不斷增多。2012 中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒中，城市和農(nóng)村居民的主要疾病死亡率及構(gòu)成數(shù)據(jù)顯示，呼吸系統(tǒng)疾病排在第4 位，僅次于惡性腫瘤、腦血管病和心臟病，疾病主要包括肺炎、慢性下呼吸道疾病、塵肺等［2］。

同時(shí)，由于CFC 所含的氯離子對(duì)臭氧層具有破壞性，1987年9 月，在加拿大蒙特利爾簽訂了《關(guān)于消耗臭氧層物質(zhì)的蒙特利爾議定書》，對(duì)5 種CFC（11，12，113，114，115）提出禁用時(shí)間表：發(fā)達(dá)國家將于2000 年全部禁用，發(fā)展中國家可推遲10 年。1990 年6 月，包括中國在內(nèi)的90 個(gè)國家在倫敦通過了該議定書的修正案，擴(kuò)大了禁用的品種，并提前了禁用時(shí)間。我國于1993 年1 月批準(zhǔn)實(shí)施了《中國消耗臭氧層物質(zhì)逐步淘汰國家方案》，藥用氣霧劑（MDI）因臨床需求得到了暫時(shí)豁免，但2006 年國家食品藥品監(jiān)督管理局仍發(fā)出公告，2010 年將全面停止生產(chǎn)和使用含有CFC 的氣霧劑。然而，由于臨床需求或者技術(shù)原因等造成的拋射劑更換進(jìn)度延遲問題，目前市場上仍存在大量使用氟利昂的氣霧劑，因此，完成國產(chǎn)氣霧劑中拋射劑的替代研究工作已迫在眉睫。國外已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究工作，其中最有應(yīng)用前景的可替代拋射劑是2 種氫氟烷烴（HFA），即HFA 134a 和HFA 227。1995 年歐盟批準(zhǔn)了HFA 134a 和HFA 227 替代CFC 用于藥用氣霧劑。1996 年，F(xiàn)DA 也批準(zhǔn)了HFA 134a 在吸入制劑中的應(yīng)用。目前，美國、加拿大、歐洲、日本等國家和地區(qū)已經(jīng)停止了所有CFC-MDI 的生產(chǎn)和使用，而一些發(fā)展中國家如印度早在2000 年就有HFA-MDI 投產(chǎn)上市。HFA 替代CFC 趨勢不可避免。在這樣的情況下，開發(fā)HFA替代的新氣霧劑品種已經(jīng)勢在必行。

國內(nèi)企業(yè)注冊(cè)的氣霧劑中，采用HFA 新型拋射劑的極少，目前只有2 家企業(yè)有硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑HFA 的批準(zhǔn)文號(hào)，大部分仍獲得了2013 年的CFC 的使用豁免權(quán)。

1.2 仿制藥的需求

隨著全球新藥研發(fā)難度的日益增大以及大批優(yōu)質(zhì)藥的專利到期，仿制藥逐漸成為市場的主角。去年美國仿制藥的處方量占到了總處方量的80%以上。結(jié)合我國的國情，優(yōu)化仿制藥市場機(jī)構(gòu)，促進(jìn)仿制藥研發(fā)將成為接下來藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展的必然階段，在鼓勵(lì)新藥研發(fā)的同時(shí)，總體仍是以仿為主，仿中有創(chuàng)，仿創(chuàng)結(jié)合。

2 吸入制劑仿制藥的注冊(cè)現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

經(jīng)過多年的不斷努力，我國藥品法規(guī)文件逐漸改進(jìn)和完善，形成了現(xiàn)在的多級(jí)法律法規(guī)指南協(xié)調(diào)管理的局面，主要以《藥品管理法》《藥品管理法實(shí)施條例》《藥品注冊(cè)管理辦法》為核心、各方面指導(dǎo)原則為補(bǔ)充的體系，在藥品的市場準(zhǔn)入監(jiān)管方面取得了很大的進(jìn)展。盡管如此，在實(shí)踐中，仍然存在著諸多問題。

2.1 仿制藥申報(bào)排隊(duì)待審評(píng)時(shí)間過長

審評(píng)中心的任務(wù)公示中顯示ANDA 目前有6400 多個(gè)受理號(hào)排隊(duì)待審評(píng)，早的有2010 年的受理號(hào)仍在排隊(duì)等待中，雖然現(xiàn)行的法規(guī)中對(duì)審評(píng)時(shí)間有規(guī)定，但審評(píng)中心100 多位審評(píng)專家面對(duì)如此眾多的仿制藥申請(qǐng)也只能是力不從心，審評(píng)時(shí)限形同虛設(shè)，企業(yè)只能被動(dòng)等待，原研藥實(shí)際擁有更長的市場獨(dú)占期，社會(huì)則承擔(dān)著居高不下的藥價(jià)。

2014 年2 月19 日，國務(wù)院公布了《藥品注冊(cè)管理辦法》（28 號(hào)令）修正案草案中，仿制藥注冊(cè)流程有了變化：取消了專利期屆滿2 年內(nèi)才可提出仿制藥申請(qǐng)的限制；將生產(chǎn)現(xiàn)場檢查推遲到臨床試驗(yàn)完成后；審評(píng)時(shí)限從CDE 啟動(dòng)技術(shù)審評(píng)開始計(jì)算，排隊(duì)時(shí)間合法化。

然而草案公布的同時(shí)，其上位法《藥品管理法》也開始進(jìn)行修訂了，所以筆者認(rèn)為在新的《藥品管理法》出臺(tái)前，28 號(hào)令修改意義不大。雖然擬可以提前超過2 天申報(bào)來消除排隊(duì)時(shí)間過長的影響，但草案中關(guān)于注冊(cè)過程工藝優(yōu)化可以何時(shí)提出申請(qǐng)等問題仍沒有明確的說法，因此要解決仿制藥注冊(cè)時(shí)間過長的問題仍有很長的路要走。

2.2 仿制藥和國外專利藥療效差異較大

仿制藥以其遠(yuǎn)低于原研藥的價(jià)格占據(jù)著越來越多的市場，然而仿制藥是否真的像原研藥一樣安全有效一直是人民比較關(guān)注的問題。因?yàn)榧词故菦]有由于藥品的質(zhì)量問題發(fā)生直接的藥害事件，若仿制藥無法保證和原研藥一致的有效性，也很有可能延誤治療，給患者帶來不可估量的傷害。

而且這一問題不僅發(fā)生在中國，即使在美國、日本這樣藥品監(jiān)管體系很發(fā)達(dá)的國家，也存在這樣的問題。美國Teva 仿制WellbutrinXL 的長效抗抑郁藥安非他酮就曾因缺乏療效遭到患者多起投訴。2012 年，F(xiàn)DA 在經(jīng)過測試后認(rèn)定Teva的安非他酮確實(shí)不如GSK 的原研藥有效，Teva 隨后宣布將其仿制藥撤市。FDA 仿制藥辦公室自2013 年9 月以來已在全國范圍對(duì)一批仿制藥進(jìn)行了檢測，低調(diào)開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)。日本于1998 年推出了名為“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”的仿制藥一致性評(píng)價(jià)工程［3］，歷經(jīng)10 幾年，也尚未進(jìn)行完畢。我國仿制藥一致性評(píng)價(jià)剛剛起步，還有諸多問題待解決。

對(duì)于吸入制劑而言，仿制藥一致性評(píng)價(jià)面臨的問題則更為嚴(yán)峻，現(xiàn)主要采用的評(píng)價(jià)方式是溶出曲線的對(duì)比研究，而吸入制劑由于其劑型的特殊性需進(jìn)一步研究。

2.3 吸入制劑評(píng)價(jià)方法待改進(jìn)

作為非主流劑型，吸入制劑的給藥方式特殊，藥物以較高濃度到達(dá)作用部位，起效迅速，避免了肝臟首過效應(yīng)，能減少全身給藥可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

肺部吸入劑的評(píng)價(jià)方法主要有：慣性撞擊器法、現(xiàn)代光學(xué)儀器法、藥效學(xué)評(píng)價(jià)、藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)、肺內(nèi)沉積評(píng)價(jià)法等。肺部吸入劑評(píng)價(jià)方法存在體內(nèi)、外評(píng)價(jià)相關(guān)性不強(qiáng)，藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)評(píng)價(jià)方法單一，動(dòng)物模型與實(shí)際情況不相符，安全性評(píng)價(jià)體系不完善等問題，有待于逐步改進(jìn)和完善［4］。

3 建議

對(duì)于全氯氟烴類物質(zhì)替代的藥用吸入制劑積極進(jìn)行優(yōu)先審評(píng)，鼓勵(lì)這類高水平仿制藥的上市，積極保護(hù)環(huán)境的同時(shí)鼓勵(lì)企業(yè)克服技術(shù)難點(diǎn)積極創(chuàng)新。

［1］薛峰，金方.吸入制劑在哮喘和慢性阻塞性肺疾病治療中的作用及地位［J］.世界臨床藥物，2012（4）.

［2］中華人民共和國衛(wèi)生部.2012 中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒［M］.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2012.

［3］林蘭，牛劍釗.國外仿制藥一致性評(píng)價(jià)比較分析［J］.新藥研發(fā)論壇，2013（21）.

［4］韓飛，趙志冬.肺部吸入制劑評(píng)價(jià)方法的研究進(jìn)展［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012（11）.