張 磊，周 健，潘潔敏，于浩泳，陳海冰，包玉倩，賈偉平

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海市糖尿病研究所，上海市糖尿病重點實驗室，上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海 200233）

前白蛋白（prealbumin，PA）是肝臟合成的一種中分子量蛋白，因電泳速度比白蛋白（albumin，ALB）快而得名。PA半衰期僅1.9d，在臨床上常用作評估肝功能及營養(yǎng)狀況的早期指標[1]。中老年糖尿病患者由于飲食結(jié)構(gòu)的影響，缺乏相關(guān)營養(yǎng)知識和個體化的飲食指導(dǎo)，膳食結(jié)構(gòu)存在不同程度的失衡，可導(dǎo)致PA水平降低[2]。同時糖尿病患者由于胰島素相對或絕對不足，致使肝臟蛋白質(zhì)攝取減少，合成減弱，蛋白質(zhì)分解代謝增加，引起PA水平降低[3]。因此中老年糖尿病患者常合并低PA血癥，低PA可能通過各種機制對機體產(chǎn)生影響。故而有必要對中老年糖尿病患者PA水平及影響因素進行分析，并探討在該人群中進行PA定期檢測的意義。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2010年1月1日至2012年12月31日在上海市第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科住院的新診斷中老年糖尿病患者共538例，年齡（59.5±9.1）歲，均≥45歲，其中男性331例（占61.5%），女性207例（占38.5%）。入選者既往未診斷糖尿病，未進行飲食控制，未服用影響糖代謝藥物，糖尿病病程中位數(shù)2個月（1d～10個月）。入選對象均排除急性感染、貧血、低蛋白血癥、甲狀腺功能異常、嚴重肝腎功能損害及心功能（NYHA）Ⅲ級以上者。

1.2 方法

1.2.1 體格檢查 研究對象入院后接受病史詢問（年齡、性別、糖尿病病程等）、體格檢查[身高、體質(zhì)量、腰圍（waist circumference，WC）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）等]，并計算其體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＝體質(zhì)量（kg）/身高（m2）。

1.2.2 實驗室檢查 研究對象于入院次日空腹抽取靜脈血，測定PA（免疫比濁法），血紅蛋白（hemoglobin，Hgb，自動血液分析儀），空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG，葡萄糖氧化酶法），空腹C肽（fasting C-peptide，F(xiàn)CP，免疫化學(xué)發(fā)光法），糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c，高壓液相法），糖化白蛋白（glycosylated albumin，GA，液態(tài)酶法）及C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP，免疫散射比濁法）水平。ALB、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、血總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）采用酶法測定（日立全自動生化儀）。

1.2.3 PA分組標準 研究對象按照PA水平的四分位間距分為4組，分別為PA＜197mg/L組（A組），197mg/L≤PA＜232mg/L組（B組），232mg/L≤PA＜268mg/L組（C組），PA≥268mg/L組（D組），比較各組臨床特征。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS15.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料用±s表示，采用ANOVA分析，組間比較使用LST檢驗。非正態(tài)分布的變量，采用中位數(shù)M（P25?P75）表示，進行非參數(shù)Mann-Whitney檢驗和Kruskal-Wallis檢驗。分析相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析及偏相關(guān)分析。多因素相關(guān)分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 中老年糖尿病患者中PA與性別、年齡的關(guān)系

研究對象的PA水平為（234±53）mg/L，男性高于女性[（239±55）vs（227±53）mg/L，P＜0.01]。將研究對象按照年齡≤54歲，55～64歲，65～74歲，≥75歲分為4組后，各組的PA水平分別為（247±55），（232±52），（226±50）,（212±51）mg/L。隨年齡升高，PA水平逐漸降低（趨勢P＜0.01），其中≤54歲組的PA水平顯著高于其他年齡組（P＜0.01）。4組中Hgb、ALB水平隨年齡升高而逐級降低，而SBP、Cr、CRP則隨年齡升高而逐級升高（趨勢均P＜0.01）。各組間BMI、WC、DBP、ALT、AST、GGT、TBIL、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA、FBG、HbA1c、GA、FCP的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05；表1）。

2.2 中老年糖尿病患者中不同PA水平的臨床特征比較

按照PA水平的四分位間距分為4組后，隨PA四分位間距的遞增，各組的BMI，WC，DBP，Hgb，ALB，GGT，TBIL，TC，TG，Cr，UA及FCP水平逐級升高（趨勢P＜0.05），而年齡，HbA1c，GA，CRP水平則逐級降低（趨勢P＜0.01）。各組間SBP，ALT，AST，LDL-C，HDL-C，F(xiàn)BG的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05；表2）。

2.3 中老年糖尿病中PA的相關(guān)因素分析

相關(guān)分析顯示，在中老年新診斷糖尿病患者中有多個因素同PA水平相關(guān)，包括性別、年齡、BMI、WC、DBP、Hgb、ALB、TBIL、TC、TG、Cr、UA、HbA1c、GA、FCP及CRP水平（P＜0.05）。在控制年齡、性別、BMI及腰圍后行偏相關(guān)分析顯示，中老年新診斷糖尿病患者中PA水平同Hgb（r＝0.147，P＜0.01），ALB（r＝0.502，P＜0.01），TC（r＝0.215，P＜0.01），TG（r＝0.276，P＜0.01），Cr（r＝0.125，P＝0.02），UA（r＝0.214，P＜0.01）及FCP水平（r＝0.372，P＜0.01）呈正相關(guān)，與HbA1c（r＝-0.246，P＜0.01），GA（r＝-0.260，P＜0.01）及CRP（r＝-0.145，P＜0.01）水平呈負相關(guān)。

2.4 多因素logistic回歸分析中老年新診斷糖尿病中PA的影響因素

以PA＜200mg/L作為低PA的診斷標準，中老年新診斷糖尿病患者中低PA的發(fā)生率為27.7%。以發(fā)生低PA為因變量，性別、年齡、BMI、WC、SBP、DBP、Hgb、ALB、ALT、AST、TBIL、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Cr、UA、HbA1c、GA、FCP及CRP水平等為自變量進行多因素logistic回歸分析顯示，GA（OR＝1.056，95%CI 1.021～1.092；P＜0.01）和CRP（OR＝1.273，95%CI 1.092～1.485；P＜0.01）是中老年新診斷糖尿病患者發(fā)生低PA的危險因素，而Hgb（OR＝0.978，95%CI 0.961～0.997；P＝0.022），ALB（OR＝0.738，95%CI 0.668～0.815；P＜0.01），TC（OR＝0.747，95%CI 0.561～0.994；P＝0.045）和FCP（OR＝0.678，95%CI 0.504～0.911；P＝0.01）則是中老年新診斷糖尿病患者發(fā)生低PA的保護因素（表3）。

表1 各年齡組一般臨床特征比較Table 1 Clinical characteristics in different age groups

表2 按PA四分位分組后各組一般臨床特征比較Table 2 Clinical characteristics in different groups divided by quartile interval of PA

2.5 中老年新診斷糖尿病患者中GA預(yù)測低PA的切點

將研究對象按照GA≤20%，20%～25%，25%～30%，30%～35%，35%～40%，＞40%分為6組后，各組的PA水平分別為（256±54），（246±52），（232±57），（227±48），（214±49）及（207±52）mg/L（圖1）。隨GA水平升高，PA水平逐漸降低（趨勢P＜0.01）。

以PA＜200mg/L作為低PA的標準，GA診斷中老年新診斷糖尿病患者發(fā)生低PA的切點為25%，ROC曲線下面積為0.686（95%CI 0.638?0.735，P＜0.01），其Youden指數(shù)為0.30，敏感度為76.4%，特異度為53.4%。

3 討 論

PA（也被稱為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白，transthyretin）是在肝合成的一種中分子蛋白。PA是甲狀腺素和維生素A的轉(zhuǎn)運蛋白，由于其半衰期短，血清含量低且體內(nèi)存量少，是臨床中評價機體營養(yǎng)狀況的敏感指標[4]。中老年糖尿病患者由于營養(yǎng)知識缺乏、激素水平改變，合并代謝異常及自主神經(jīng)病變等因素，常出現(xiàn)胃腸道功能紊亂，導(dǎo)致肝蛋白攝取減少，合成減弱，進而影響其營養(yǎng)狀況[5]。隨年齡增高，糖尿病患者的營養(yǎng)狀況不平衡逐漸加重。1項對于787例糖尿病患者進行的營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示，中青年糖尿病患者的營養(yǎng)狀況指標包括BMI、ALB、Hgb等，均顯著優(yōu)于老年糖尿病患者[6]。在本研究中也發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增高，研究對象中反映機體營養(yǎng)狀況的Hgb及ALB逐級降低，而同時，PA水平也隨年齡逐級下降，可見PA反映出了隨年齡增加體內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)的改變。有研究發(fā)現(xiàn)在中老年糖尿病患者中，PA水平較健康對照顯著降低，在糖尿病患者中PA是比ALB更敏感的營養(yǎng)評價指標[2]。對于部分PA水平較低的新診斷糖尿病患者，除了建議飲食控制和運動之外，應(yīng)當(dāng)對于其可能存在的營養(yǎng)不合理甚至營養(yǎng)不良狀態(tài)加以關(guān)注。

表3 多因素logistic回歸分析發(fā)生低PA血癥的影響因素Table 3 Multivariate logistic regression analysis for influencing factors of hypo-prealbuminemia

圖1 在新診斷中老年糖尿病患者中前白蛋白與糖化白蛋白的關(guān)系Figure 1 Relationship between prealbumin and glycosylated albumin in newly-diagnosed middle-aged diabetic patients

在中老年新診斷糖尿病患者中，糖代謝紊亂是一個比較嚴重的代謝異常。血糖升高可通過生化機制及免疫機制影響PA代謝。本研究中發(fā)現(xiàn)GA是中老年糖尿病患者發(fā)生低PA的危險因素。GA一般反映患者近期（約2周）的血糖控制情況[7]。GA水平越高，糖代謝紊亂越重，蛋白質(zhì)代謝越易發(fā)生異常，主要表現(xiàn)為肝蛋白合成受阻，分解加強，蛋白質(zhì)消耗增多。PA主要在肝合成，并在肌肉、皮膚、脂肪、腎等部位降解[8]。糖代謝紊亂引起PA合成減少和降解增加，導(dǎo)致PA水平下降。同時GA水平升高引起機體氧化應(yīng)激的水平增加，激活細胞中炎癥因子介導(dǎo)的信號通路[9]。這些炎癥因子包括CRP、腫瘤壞死因子、白細胞介素?1、干擾素?γ等。肝通過選擇性合成作用，使得血清中的炎癥因子合成增多，轉(zhuǎn)運蛋白合成減少，其中包括PA合成減少[10]。本研究中發(fā)現(xiàn)，CRP是除GA之外引起PA降低的一個獨立危險因素。由于糖代謝紊亂而引起的機體慢性炎癥反應(yīng)，是PA降低的又一原因。

PA的半衰期較短，僅為1.9d，因此可能對于機體血糖波動更為敏感。已有研究證實，血糖波動是引起體內(nèi)氧化應(yīng)激增加的主要因素。在初診2型糖尿病患者中，血糖波動對氧化應(yīng)激的作用較HbAlc更為顯著[11]。另一方面，有研究提示在老年糖尿病患者中，血糖波動大的患者CRP水平較高，說明短期血糖波動可能通過炎癥反應(yīng)的細胞因子影響PA水平[12]。在Rodriguez-Segade等[13]的研究中，血清ALB（半衰期約20d）在糖尿病患者中與反映3個月平均血糖的HbA1c有著獨立負相關(guān)。在本研究中，由于PA是一個半衰期短、對變化較敏感的指標，因此，反映較短時間血糖變化的指標GA（而不是HbA1c）成為低PA的獨立危險因素。

老年糖尿病患者中低PA的發(fā)生率為27.7%。低PA除反映營養(yǎng)狀況降低及嚴重代謝紊亂外，有研究表明低PA可能同胰島功能及糖尿病合并癥有關(guān)。低PA可能會加重糖尿病的發(fā)展。在胰腺的β細胞中存在少量PA，升高的PA在胰島β細胞中可以引發(fā)核聚反應(yīng)，提高細胞胞質(zhì)中鈣離子濃度，提高細胞膜內(nèi)外電位差，促進胰島β細胞釋放胰島素[14]。循環(huán)中的PA可以同胰島β細胞膜上的葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78結(jié)合，形成PAgsp78復(fù)合體。該復(fù)合體可以穩(wěn)定胰島β細胞，防止胰島β細胞凋亡，并通過網(wǎng)格蛋白內(nèi)吞途徑協(xié)助PA發(fā)揮其生物學(xué)作用[15]。Hernandez等[16]應(yīng)用雙向熒光差異凝膠電泳PA的分析顯示，在發(fā)生糖尿病性黃斑水腫的患者中，PA水平顯著減低。

本研究顯示，高膽固醇是研究對象發(fā)生低PA的保護因素。一方面，高膽固醇往往意味著營養(yǎng)狀態(tài)較好，肝分解蛋白較少，在另一方面，脂代謝異常可能通過受體競爭機制影響PA。既往的研究證實，PA進入肝細胞降解不依賴脂蛋白的存在，但是脂蛋白可以競爭性抑制PA的降解，LDL-C的受體以及LDL受體家族的配體都能夠抑制PA在肝內(nèi)降解[17]。因此，PA與脂蛋白代謝可能存在著共同的降解通路。升高的脂蛋白競爭性地抑制PA的代謝，影響PA水平。這也解釋了本研究中TC升高者發(fā)生低PA風(fēng)險較低的現(xiàn)象。

PA水平在中老年糖尿病患者中受到多種因素的影響，其與各種代謝紊亂如肥胖、高血壓、血脂代謝紊亂、糖尿病等密切相關(guān)。在臨床上對于低PA的糖尿病患者，應(yīng)當(dāng)對于其營養(yǎng)狀況、糖代謝水平、血脂情況、炎癥狀態(tài)進行全面分析，綜合考慮后決定治療方案。

【參考文獻】

[1]Ingenbleek Y, Young VR. Significance of transthyretin in protein metabolism[J]. Clin Chem Lab Med, 2002, 40(12):1281?1291.

[2]Yang LQ, Zhang CY, Ruan JF,et al. The clinical use of prealbumin to evaluate the nutritional status in elderly newly-diagnosed diabetic patients[J]. Chin J Primary Med Pharm, 2011, 18(23):3241?3242. [楊麗琴, 張才英,阮建鳳, 等. 血清前白蛋白檢測在初診2型糖尿病老年患者營養(yǎng)狀態(tài)評估中的應(yīng)用[J]. 中國基層醫(yī)藥, 2011,18(23):3241?3242.]

[3]Abu-Lebdeh HS, Nair KS. Protein metabolism in diabetes mellitus[J]. Baillieres Clin Endocrinol Metab, 1996, 10(4):589?601.

[4]Ingenbleek Y, Young V. Transthyretin (prealbumin) in health and disease:nutritional implications[J]. Annu Rev Nutr, 1994, 14:495?533.

[5]Lu SC, Fang HM, Tian ZL,et al. The functional dyspepsia and its influence factors in elderly type 2 diabetic patients[J]. Chin J Gerontol, 2000, 20(2):80?81.[魯素彩, 房紅梅, 田自力, 等. 老年2型糖尿病患者胃腸動力紊亂及其相關(guān)因素的研究[J]. 中國老年學(xué)雜志,2000, 20(2):80?81.]

[6]Kang T, Zhang Y, Li L,et al. Investigation of nutritional status of hospitalized diabetes patients in some districts of Shanghai[J]. Shanghai Med J, 2011, 34(9):672?674.[康 婷, 張 燕, 李 麗, 等. 上海市部分地區(qū)住院糖尿病患者營養(yǎng)狀況調(diào)查[J]. 上海醫(yī)學(xué), 2011, 34(9):672?674.]

[7]Ma XJ, Bao YQ, Jia WP. The clinical use of glycated albumin in screening and diagnosis of diabetes mellitus[J].Chin J Diabetes Mellitus, 2013, 5(1):49?52. [馬曉靜,包玉倩, 賈偉平. 糖化白蛋白與糖尿病篩查和診斷的研究進展[J]. 中華糖尿病雜志, 2013, 5(1):49?52.]

[8]Bai XS, Gong LL, Zhang SH,et al. Study of transthyretin

in obesity[J]. Acta Acad Med Militaris Tertiae, 2007,29(10):970?972. [白曉蘇, 龔莉琳, 張素華, 等. 肥胖患者轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白水平的研究[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報, 2007, 29(10):970?972.]

[9]Krakoff J, Funahashi T, Stehouwer CD,et al.Inflammatory markers, adiponectin, and risk of type 2 diabetes in the Pima Indian[J]. Diabetes Care, 2003, 26(6):1745?1751.

[10]Liu Y, Xi GX. The transthyretin and type 2 diabetes mellitus[J]. Chin Rem Clin, 2011, 11(6):691?692.[劉 燁, 郗光霞. 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白與2型糖尿病[J]. 中國藥物與臨床, 2011, 11(6):691?692.]

[11]Zheng F, Lu W, Jia C,et al. Relationships between glucose excursion and the activation of oxidative stress in patients with newly diagnosed type 2 diabetes or impaired glucose regulation[J]. Endocrine, 2010, 37(1):201?208.

[12]Zhang XY, Zhong Y, Huang GZ,et al. Study on the correlation between blood glucose fluctuations and C-reactive protein in elderly type 2 diabetic patients[J].Geriatr Health Care, 2010, 16(3):171?174. [章曉燕,鐘 遠, 黃高忠, 等. 老年糖尿病患者血糖波動與C反應(yīng)蛋白的相關(guān)性研究[J]. 老年醫(yī)學(xué)與保健, 2010, 16(3):171?174.]

[13]Rodriguez-Segade S, Rodriguez J, Mayan D,et al. Plasma albumin concentration is a predictor of HbA1c among type 2 diabetic patients, independently of fasting plasma glucose and fructosamine[J]. Diabetes Care, 2005, 28(2):437?439.

[14]Refai E, Dekki N, Yang SN,et al. Transthyretin constitutes a functional component in pancreatic beta-cell stimulus-secretion coupling[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2005, 102(47):17020?17025.

[15]Dekki N, Refai E, Holmberg R,et al. Transthyretin binds to glucose-regulated proteins and is subjected to endocytosis by the pancreatic beta-cell[J]. Cell Mol Life Sci, 2012, 69(10):1733?1743.

[16]Hernandez C, Garcia-Ramirez M, Colome N,et al.Identification of new pathogenic candidates for diabetic macular edema using fluorescence-based difference gel electrophoresis analysis[J]. Diabetes Metab Res Rev,2013, 29(6):499?506.

[17]Sousa MM, Saraiva MJ. Internalization of transthyretin.Evidence of a novel yet unidentified receptor-associated protein (RAP)-sensitive receptor[J]. J Biol Chem, 2001,276(17):14420?14425.