盛杰　張福琴　楊萍

A型肉毒毒素（Botulinum toxin A，BTX-A）又稱肉毒桿菌內(nèi)毒素，是由致命的肉毒桿菌在繁殖過程中分泌的毒性蛋白質(zhì)，它能破壞生物的神經(jīng)系統(tǒng)，使人出現(xiàn)頭暈、呼吸困難、肌肉乏力等癥狀。7型BTX中，A型毒力最強且最穩(wěn)定，最早被Carruthers等用于實驗研究及臨床治療[1-3]。近年在醫(yī)學美容、泌尿科、神經(jīng)內(nèi)科、眼科等領域被廣泛應用，同時也暴露出了一些用藥安全方面的漏洞，希望引起廣大醫(yī)務工作者的重視。

1 肉毒毒素用于醫(yī)學美容（見表1）及常見不良反應

1.1 肉毒毒素A在醫(yī)學美容中的應用效果：A型肉毒毒素注射除皺具有損傷小、無創(chuàng)傷、見效快、不影響工作等特點，和傳統(tǒng)的化學剝皮、拉皮、膠原注射、脂肪充填或小切口除皺等方式相比，它只需將微量的肉毒毒素注射進前額或眉間、眼角的肌肉即可，整個過程僅幾分鐘，且基本無痛苦，是目前去除動力性皺紋最好的方法，尤其治療面部上1/3皺紋效果最佳，額紋、眉間紋、魚尾紋、鼻背部皺紋等都可以通過注射肉毒毒素來消除，以達到面部微整形的目的。王建等[4]對184例做面部除皺治療的患者根據(jù)皺紋分布情況實施局部注射A型肉毒毒素，結(jié)果顯示魚尾紋組治療有效率為94.5%，眉間紋組為 88.7%，額紋組為95.2%，混合組為76.5%，四組的滿意度分別為 94.4%、92.5%、92.9%、88.2%。陳文理[5]根據(jù)面部老化和毛孔粗大患者特定部位，給予注射適當劑量的肉毒毒素A，面部特定部位皺紋消失或減輕，粗大毛孔收縮或改善，對于為改善鼻翼兩側(cè)粗大的毛孔，于鼻翼兩側(cè)真皮層內(nèi)注射注射適當劑量的肉毒毒素A，鼻翼兩側(cè)毛孔明顯變小、緊致，治療效果較明顯。張敬東等[6]采用低劑量注射肉毒毒素A治療額橫紋可取得與高劑量注射基本相同的效果，避免出現(xiàn)額部僵硬外觀，使患者治療后的滿意度增加。秦翰[7]對30例求美者的60側(cè)眉及上瞼外側(cè)經(jīng)1次或2次注射A型肉毒毒素后，皮膚松垂情況得到了明顯改善，方法簡單，滿足了求美者的治療需求。對于小腿肌肉輪廓明顯、腓腸肌肥大的求美者，姚恒等[8]通過手術與肉毒毒素注射兩種小腿縮容術比較，行脛神經(jīng)腓腸肌內(nèi)側(cè)頭肌支切斷術者術后6個月小腿最大周徑縮小比10.73%，曲線變?nèi)岷?，應用A型肉毒毒素注射治療者，術后3個月小腿最大周徑縮小比例4.58%，術后6個月復發(fā)，術后12個月縮容效果基本完全消失。由此可見，神經(jīng)切斷者小腿縮容和外形改善效果優(yōu)良持久，優(yōu)于行A型肉毒毒素注射，但容易發(fā)生并發(fā)癥，手術技術要求較高。

1.2 A型肉毒毒素美容治療的常見不良反應：A 型肉毒毒素對動態(tài)皺紋顯效率100%，靜態(tài)皺紋顯效率94.2%，肌肉麻痹持續(xù)時間8～12個月，平均10個月。肉毒毒素在長時間的臨床應用中并未發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應報道，是一種比較安全的藥物。副作用都是暫時的，常發(fā)生在治療后3～5天，2～4周后逐漸消退。張亞靜報道[9]A型肉毒毒素治療面部動靜態(tài)皺紋不良反應有頭痛頭暈1例，局部水腫、青紫 3例，癥狀 3～5日消失，無全身不良反應。張林等[10]觀察168例面部除皺患者，有37例出現(xiàn)局部不良反應，均為注射當天出現(xiàn)，其中注射部位疼痛、麻木2～3h后即消失，瘀青2例患者，5天后恢復，有1例額紋注射患者1周仍有輕微瘀斑，給予紅外線理療3天后瘀斑消失。郭云等[11]研究表明注射肉毒毒素初期會感到表情僵硬，微笑不自然等不適癥狀，約1周可恢復正常。肉毒毒素除皺也有局限性，比如注射一針肉毒毒素，維持除皺效果通常在4～8個月左右，要想長期有效，每年需注射3～4次。有些患者會出現(xiàn)發(fā)燒、乏力、食欲欠佳等毒、副作用，嚴重者還會出現(xiàn)復視、吞咽及呼吸困難等。孫瑛等[12]建議注射肉毒毒素前應注意術前適應證的嚴格選擇及充分良好溝通、使用正規(guī)合法的肉毒毒素制品、注射部位與劑量的巧妙結(jié)合及注射后及時采取有效的補救措施，可大大降低注射后表情異常的發(fā)生。

2 聯(lián)合A型肉毒毒素的醫(yī)學美容

肉毒毒素由于它的協(xié)同作用，作為一種輔助劑還可以廣泛地用于各種非手術治療過程。王濤等[13]對78例患者面部皺紋在注射A型肉毒毒素1周后配合應用除皺肽（主要成分為rh-bFGF，人堿性成纖維細胞生長因子）皺紋皮內(nèi)注射，每周2次，4次為1個療程。術后隨訪2年效果滿意，有效率達98%，比單純使用A型肉毒毒素效果延長4～6個月，因此應用基因除皺肽聯(lián)合A型肉毒毒素在治療面部皺紋方面具有疊加、效果增強作用，維持時間明顯延長，臨床效果良好。李秋濤[14]選擇120例面部自然老化并光老化的患者，給予富含血小板血漿2ml全面部真皮淺層分點式注射，對于前額、眼周及眉間的動態(tài)性皺紋給予A型肉毒毒素每點2～3U，總量不超過50U的肌肉注射，面部皮膚整體改善有效率（不包括毛細血管擴張癥狀）患者評價為83.3%，醫(yī)生評價為88.7%。富含血小板血漿聯(lián)合A型肉毒毒素治療面部老化療效確切，有較高的滿意率。胡洋紅等[15]采用注射用A型肉毒毒素聯(lián)合眼袋整形術較單純眼袋整形術在治療眼周皮膚松弛時使魚尾紋及眼袋減輕程度更明顯，皮膚光澤增強程度高，術后滿意度高，顯著改善了眼周皮膚狀況，有顯著的臨床意義[15]。李蕓等[16-17]采用A型肉毒毒素咬肌內(nèi)注射聯(lián)合頰脂肪墊切除進行面部輪廓塑形，具有操作簡單、創(chuàng)傷小、恢復快、安全有效等特點，對于胖圓臉該方法比單一的治療方法效果更好、更穩(wěn)定。肉毒毒素注射后1個月即可觀察到咬肌萎縮和臉型改變，受術者在用力咀嚼時感覺咀嚼力下降，該癥狀1～2個月自行消失，3個月瘦臉效果最明顯，效果維持1年以上，建議間隔6個月注射1次，3次為1個療程，效果更加穩(wěn)定。

3 安全用藥存在的問題與對策

3.1 A型肉毒素用于醫(yī)學美容在目前屬超說明書用藥，A型肉毒素說明書中并未涉及醫(yī)學美容項目，開展相關醫(yī)學美容的臨床研究單位應經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準并報上級衛(wèi)生行政管理部門批準方可組織實施，并應與受試者或醫(yī)學美容者簽訂知情同意書以免發(fā)生醫(yī)療糾紛時難以應對。鑒于醫(yī)學美容項目已比較成熟，建議生產(chǎn)企業(yè)申報醫(yī)學美容的臨床驗證，組織相關醫(yī)療單位修訂說明書報國家食品藥品監(jiān)督管理局審批以便規(guī)范治療。

3.2 藥品規(guī)格不能滿足臨床需求： 從附表可以看出各類醫(yī)學美容的總劑量在10U～400U之間，現(xiàn)市場供應僅有50和100U兩種規(guī)格，建議生產(chǎn)企業(yè)增加25U規(guī)格以方便醫(yī)生根據(jù)患者美容項目選擇用藥并便于用藥安全監(jiān)管。

3.3 A型肉毒毒素處方不符合國家規(guī)定：肉毒毒素用于除皺等醫(yī)學美容屬套餐醫(yī)囑，肉毒毒素一般不單獨處方、單獨收費，不符合國家特殊藥品管理規(guī)定。國食藥監(jiān)辦[2008]405號“關于將A型肉毒毒素列入毒性藥品管理的通知 ”中規(guī)定醫(yī)師應當根據(jù)診療指南和規(guī)范及說明書開具處方，每次處方劑量不得超過兩日用量，處方按規(guī)定保存。建議醫(yī)生根據(jù)患者醫(yī)學美容項目計算劑量后單獨開具處方。

3.4 A型肉毒毒素的穩(wěn)定性影響療效：A型肉毒毒素屬于生物蛋白制品，在劇烈的震動過程中，容易造成生物蛋白的變性失去其本身藥物活性而降低治療效果，因此在稀釋時和稀釋后應盡量避免劇烈振蕩或搖動。A型肉毒毒素用于除皺等醫(yī)學美容多為多劑量給藥，不可避免會出現(xiàn)余液保存和廢棄的問題。目前未見文獻報道肉毒毒素稀釋及溶液冷凍后復溶的穩(wěn)定性研究，建議現(xiàn)配現(xiàn)用并標注配制日期和有效期，不推薦冷凍后復溶用于臨床。文獻[7]報道稀釋后的肉毒毒素應在4～6h內(nèi)用完，稀釋液放置 12h其活性降低 44%，放置1～2周后70%失活。

3.5 A型肉毒毒素的余液處理不符合國家規(guī)定：廢棄余液應在2人現(xiàn)場監(jiān)督下、在專用容器中煮沸10min致滅活后倒入下水道，以免藥品流失導致經(jīng)濟、毒害案件或污染排污管道導致毒物污染事件[18]。

3.6 加強用藥前后的安全管理：用藥劑量不合理或敏感體質(zhì)患者會出現(xiàn)不良反應甚至中毒，用藥前后應詳細告知可能出現(xiàn)的不良反應以免患者驚慌并交待注意事項，出現(xiàn)嚴重不良反應應及時到醫(yī)院診治，建議醫(yī)療單位儲備抗肉毒毒素以備中毒患者得到及時救治[19]。

[參考文獻]

[1]Carruther J，Carruther A.Treatment of glabellar frown lines with c botulinum- a exotoxin [J].Dermatol Surg Oncol，1992，18：17.

[2]Flynn TC.Advances in the use of botulinum neurotoxins infacial esthetics[J]. J Cosmet Dermatol，2012，11（1）：42-50.

[3]Smith CP，Chancellcr MB.Emerging Role of botulinumtoxin in the treatment of avoiding dysfunction [J].J Urol，2004，171（4）：2128-2137.

[4]王建，劉大文.A型肉毒毒素在美容整形外科的臨床應用分析[J].中國美容醫(yī)學，2013，22（17）：1753-1755.

[5]陳文理.肉毒毒素A對面部老化和縮毛孔的治療[J].海峽藥學，2013，25（6）：204-205.

[6]張敬東，楊海晶，陳梅等，A 型肉毒素治療額橫紋劑量探討[J].中國皮膚性病學雜志，2013，27（7）：681-685.

[7]秦翰.A型肉毒毒素治療眉外側(cè)段與上瞼外側(cè)的老年性皮膚松垂[J].中國醫(yī)療美容，2013，3（3）：80-81.

[8]姚恒，李世榮，王旭明.兩種不同方法小腿縮容術的臨床應用比較[J].第三軍醫(yī)大學學報， 2013，35（20）：2231-2233.

[9]張亞靜，藺曉麗.A型肉毒素治療面部動靜態(tài)皺紋的療效觀察[J].貴陽中醫(yī)學院學報，2013，35（5）：217-218.

[10]張 林，劉 莎.A型肉毒素治療面部上三分之一皺紋不良反應的觀察及護理[J]. 中國醫(yī)療美容， 2013，3（3）：98-100.

[11]郭云，王芳，王愛玲，等.OPT技術聯(lián)合A型肉毒毒素在面部除皺中的應用[J].中國美容醫(yī)學，2012，21（10）：1789-1791.

[12]孫瑛，孫玉萍，于波，等.A型肉毒毒素注射除皺致面部表情異常的臨床研究[J].中國美容醫(yī)學，2012，21（9下）：74-75.

[13]王濤，董志紅，謝玉娥，等.除皺肽聯(lián)合A型肉毒素改善面部皮膚皺紋的臨床應用[J]. 中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2014，17（2）：233-234.

[14]李秋濤.富含血小板血漿聯(lián)合A型肉毒素治療面部老化的臨床觀察[J].中國醫(yī)療美容，2013，3（4）：75-76.

[15]胡洋紅，胡楊柳，劉德伍，等.注射用A 型肉毒毒素聯(lián)合眼袋整形術治療眼周皮膚松弛的效果研究[J].中國美容醫(yī)學，2013，22（13）：1390-1393.

[16]李紅為，王毅敏，趙永健，等.小切口頦成形聯(lián)合A型肉毒毒素一針多點咬肌注射面部輪廓塑形[J].中國美容醫(yī)學，2010，19（1）：17.

[17]李蕓，田霞，勾慶芬，等.A型肉毒毒素咬肌內(nèi)注射聯(lián)合頰脂墊切除面部輪廓塑形 [J].口腔醫(yī)學研究，2013，29（10）：968-972.

[18]余云舟，孫志偉，鄭 濤，等.肉毒毒素防治藥物的研究進展[J].軍事醫(yī)學，2012，36（12）：954-957.

[19]賈凌，孫海晨，吳學豪，等.注射肉毒素過量引起中毒3例[J]. 中國急救醫(yī)學，2006，26（10）：716-717.

[收稿日期]2014-05-06 [修回日期]2014-06-23

編輯/李陽利