鐘 皎，趙文艷

（江蘇省無錫市第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 無錫 214002）

生物節(jié)律是生命活動的基本特征，從系統(tǒng)、器官、組織水平到單個細胞都有生物節(jié)律，人體生理活動周期同樣也呈晝夜節(jié)律性變化。藥代動力學是研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的一門學科，而影響藥物在人體內(nèi)動態(tài)變化的因素又受到機體各種生理功能晝夜節(jié)律變化的影響[1－2]，由此產(chǎn)生了時辰藥代動力學這一概念。以往認為藥物的藥代動力學參數(shù)（如 Cmax， Tmax， AUC， t1／2，血漿蛋白結(jié)合）恒定不變的理論已不再適用，通過了解藥物的時辰藥代動力學制訂給藥方案已日趨重要。現(xiàn)就藥物的吸收、分布、代謝和排泄四方面討論藥物在人體內(nèi)的時辰變化。

1 藥物的時辰藥代動力學

1．1 吸收

藥物的吸收受藥物的給藥途徑、胃排空速率、胃腸道的pH、胃腸道的血流灌注等因素的影響（表1），而上述影響因素又會隨著時間的變化而改變。

表1 影響口服藥物藥代動力學的因素

研究發(fā)現(xiàn)，胃排空的速率是早晨快于晚上，且在早晨胃腸道的血流灌注明顯大于晚上。由此解釋了為什么藥物在早晨吸收快，且能較快到達循環(huán)系統(tǒng)。臨床試驗顯示，許多脂溶性藥物在早晨的峰濃度要高于晚上，且達峰時間要快，而水溶性藥物則無這種現(xiàn)象。如吲哚美辛在3個時間點服藥后的藥代動力學就存在很大差異[3]，詳見圖1和表2。經(jīng)皮吸收的藥物也會受到生物節(jié)律的影響，如利多卡因在晚上經(jīng)皮吸收的速率要快[4]，眼部吸收的藥物噻嗎洛爾也是如此[5]。

圖1 分別于3個時間點口服吲哚美辛75 mg后的藥時曲線

表2 同一藥物分別在早晚服用后 Cmax和 Tmax的比較

1．2 分布

藥物的分布受組織的血流量、血漿蛋白結(jié)合及膜通透性等因素影響(見表1)，其中影響最大的因素為血漿蛋白結(jié)合。因此血漿蛋白結(jié)合率高（＞80%）和表觀分布容積小的藥物易受時辰的影響。如順鉑與血漿蛋白的結(jié)合最高值在下午，最低值在上午，即藥物在上午體內(nèi)的游離濃度最高。同樣丙戊酸鈉、利多卡因、卡馬西平、地西泮、茶堿與血漿蛋白的結(jié)合都呈時間性變化[6]，但引起血漿蛋白水平變化的原因還有待進一步研究。

1．3 代謝

藥物進入機體后，主要經(jīng)酶代謝形成代謝產(chǎn)物。研究表明，肝、腎、腦等組織中很多酶的活性呈晝夜節(jié)律性變化，因此藥物在體內(nèi)的 T1／2會發(fā)生相應的改變。而對于肝高萃取率的藥物，影響其代謝的主要因素是肝血流量的灌注。有研究報道，仰臥時，早晨8點的肝血流量最大，如咪噠唑侖人體血漿清除率在早晨最高[7]。

肝臟是藥物代謝的主要部位，基于各種原因?qū)Ω嗡幟傅难芯窟€局限于在動物身上進行，而無直接的數(shù)據(jù)驗證。研究者通過評價藥物及其代謝物的時辰藥代動力學間接考察肝臟代謝的時辰變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物的水解、氧化及結(jié)合反應確實存在時間依賴性。如異喹胍的代謝物在白天的生成速率更快，說明異喹胍在白天的代謝速率快于晚上[8]。

1．4 排泄

大多數(shù)藥物都是通過腎臟排泄，其受到腎小球濾過率、腎血流量、尿液的pH及腎小管的重吸收等腎功能晝夜節(jié)律性變化的影響(見表1)，尤對脂溶性藥物的影響較大。對人體而言，腎功能相應活動期在白天，所以在白天腎功能好于晚上，親水性藥物如阿替洛爾的腎排泄在白天較快，但對于酸性藥物而言，如水楊酸在晚上的腎排泄明顯快于白天[9]。

2 時辰藥代動力學在藥物治療中的應用

人體各生理功能都呈節(jié)律性變化，會出現(xiàn)某些疾病發(fā)病的時間并非隨機，而是在某個特定時間段。如晚上是哮喘患者對乙酰膽堿和組胺反應最敏感的時間，也是哮喘的好發(fā)時間，而同一劑量的茶堿類藥物在晚上的濃度明顯低于白天，所以在制訂給藥方案時要考慮以上影響因素，讓患者在晚上服用藥物的劑量大于早上。

機體對藥物的敏感性也有時辰節(jié)律。心力衰竭患者對地高辛在早晨最敏感，其作用較其他時間高出10～20倍，且在早晨服用相同劑量地高辛后，其濃度明顯高于其他時間，若以常規(guī)劑量服用，極易中毒。故心力衰竭患者在早晨服用地高辛時需適當減少劑量。

上述例子說明不同的用藥時間所服用藥物的劑量并不能完全相同，通過結(jié)合人體生理功能的時辰節(jié)律變化和藥物的時辰藥代動力學制訂給藥劑量可達到令人滿意的效果。

3 討論

機體的生理功能、生化過程、治療作用、不良反應等都隨著時間的推移而呈節(jié)律性變化，因此運用藥代動力學的有關(guān)理論知識制訂合理的給藥方案，對提高療效，降低不良反應具有重要的臨床意義。

同樣，在進行一個新藥的臨床藥代動力學試驗時，要考慮到人體生理活動周期的晝夜節(jié)律變化，通過考察在不同時間段給藥后的藥代動力學參數(shù)，了解該藥的吸收速率，代謝機理，排泄途徑，而不是簡單的考察一個時間點給藥后的藥代動力學（傳統(tǒng)的給藥方案一般都是上午8：00），這樣才能更好地指導臨床用藥。如果該藥還有緩釋制劑，則也需對其進行時辰藥代動力學研究。

作為一名臨床工作者應充分認識、理解和掌握人體生理功能的節(jié)律變化和藥物的時辰藥代動力學。改變過去的時鐘用藥方式，依據(jù)時辰用藥，以便使用同等劑量的藥物能發(fā)揮最大的治療作用，并使其不良反應降低到最低限度，使臨床用藥更加安全、有效、經(jīng)濟、合理。

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