解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院骨腫瘤中心，全軍骨科研究所 ，北京 100048

3例臨床完全緩解的成人尤文肉瘤轉移患者最終未能提示預后良好

李南 韋興 陳秉耀

解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院骨腫瘤中心，全軍骨科研究所 ，北京 100048

成人尤文肉瘤；轉移；完全緩解；預后

尤文肉瘤是兒童中最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤，惡性程度極高，預后差［1］。影響尤文肉瘤預后的因素很多，主要包括診斷時是否存在轉移、患者年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤對化療的反應、血漿乳酸脫氫酶水平及手術邊界及是否放療等［2-5］。有轉移的成人(＞18歲)尤文肉瘤患者預后最差，其5年總生存率(OS)為10%～22.1%，5年無瘤生存率為0～11%［2,6］。

對于有轉移的成人尤文肉瘤患者的治療非常有挑戰(zhàn)。目前，新輔助化療已經(jīng)成為治療的肉瘤標準方法［1］。判斷這部分患者的預后及決定化療方案的關鍵因素取決于腫瘤對于化療的反應。很多研究報道，在尤文肉瘤的治療過程中，臨床完全緩解或病理學檢查示腫瘤對化療有良好的組織學反應，是提示預后良好的因素［3-4,7］。

我們近期治療了3例有轉移的成人尤文肉瘤患者，均經(jīng)過術前化療取得完全緩解，組織學反應良好，術后接受了足夠療程的化療，化療結束時復查仍為完全緩解。但是均在第一個隨訪周期內(3個月)再次轉移，而局部沒有復發(fā)的證據(jù)。本研究回顧分析了這3例患者的治療經(jīng)驗及體會。

1 資料和方法

2010年1月—2013年2月解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院骨腫瘤中心治療的患者中，共有3例有轉移的成人尤文肉瘤患者，經(jīng)術前化療取得了臨床完全緩解?；颊呔鶠椋?8歲的成年人，就診時均發(fā)現(xiàn)有雙肺多發(fā)轉移(圖1A)，均進行術前穿刺活檢病理學證實為尤文肉瘤。即刻開始PICC置管化療，化療方案采用VAC/IE方案3～4療程。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及肺部CT影像學評估，患者化療后完全緩解(圖1B)?；颊?行腫瘤廣泛切除，患者2行腫瘤微波滅活，患者3拒絕手術治療。手術治療的2例患者，術后病理證實腫瘤的壞死率分別為100%及90%。全部3例患者均接受調強適形放療。術后或放療后，患者繼續(xù)接受VAC/IE方案化療12～14個療程，化療間隔3周。術后輔助化療期間，每3個月復查原發(fā)部位MRI，肺部CT及全身骨掃描，全部化療結束時檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復發(fā)及遠處轉移的證據(jù)(圖1C)。患者的詳細資料見表1。

圖1 一位19歲的男性骶骨尤文肉瘤患者Fig. 1 A 19 years old male with sacral Ewing sarcoma

表1 患者臨床資料Tab. 1 Clinical characteristics of patients

2 結 果

患者1化療結束后2個月感胸悶憋氣，拍片提示左側氣胸，肺部CT提示雙肺多發(fā)轉移(圖1D)，復查骶骨MRI未見局部復發(fā)證據(jù)(圖1G)。給予VAC/IE方案化療2個療程，隨后應用VACD/IE(加用放線菌素D)繼續(xù)化療4個療程，期間加用拓撲替康2次。腫瘤未能得到控制，氣胸反復發(fā)作，胸水形成(圖1E)，腫瘤再次轉移4個月后死亡?；颊?化療結束后3個月復查，原發(fā)部位及肺部未發(fā)現(xiàn)復發(fā)的證據(jù)，全身骨掃描及腰椎MRI提示L1椎體轉移。應用VACD/ IE方案化療2個療程，臨床表現(xiàn)及影像學檢查提示腰椎病變進行性加重。患者放棄治療，2個月后死亡。患者3化療結束后3個月復查，雙肺再次多發(fā)轉移，但無局部腫瘤復發(fā)的證據(jù)。給予VACD/IE方案化療3個療程后，腫瘤未能得到控制，患者2個月后死亡。

3 討 論

有轉移的成人尤文肉瘤患者預后極差。Mayo 臨床中心對36例有轉移的成人尤文肉瘤患者進行的回顧性研究中，4年總生存率及無瘤生存率分別為20%及11%［2］。Paulino等［6］報道的一組30例有轉移的尤文肉瘤患者5年生存率為22.1%。MD Anderson腫瘤中心1項對77例尤文肉瘤患者的研究中指出，年齡大于14歲是提示預后不良的獨立影響因素［4］。臧杰等［8］報道的78例尤文肉瘤患者的回顧性分析中，年齡小于20歲提示預后良好。與此同時，多家腫瘤中心報道沒有轉移的兒童尤文肉瘤患者的5年生存率可以高達60%～75%［3-4,7,9-10］。因此，診斷時存在轉移是提示尤文肉瘤預后不良最重要的因素，成人患者同樣提示預后不良。

我們報道這3例有轉移的成年肉文肉瘤患者，通過術前化療，均獲得了臨床完全緩解，其中2例組織學腫瘤壞死率非常滿意。手術治療后，均接受了局部放療。術后按時按序化療，術后化療時間13～18個月，化療期間腫瘤控制滿意，沒有局部復發(fā)及遠處轉移的證據(jù)。因此這3例患者在有轉移的成人尤文肉瘤這種預后極差的腫瘤中，應屬于預后較好的人群。但是令患者及醫(yī)師非常沮喪的是，全部3例患者在全部化療結束后的第一個復查周期(3個月)內再次出現(xiàn)轉移，且對繼續(xù)治療的反應極差，最終不治。因此對于有轉移的成人尤文肉瘤患者，按常規(guī)治療結束后，即使仍然處于臨床完全緩解，并不一定提示預后良好。

2013年的NCCN腫瘤治療指南及一些報道提到對于轉移及難治的尤文肉瘤，加用放線菌素D及拓撲替康可以使患者獲益［11］。我們只是在出現(xiàn)再次轉移后的拯救化療方案中應用了這2種藥物，并沒有獲得滿意的效果。美國兒童腫瘤協(xié)作組(COG)最近的1項對于587例50歲以下尤文肉瘤患者進行的前瞻性隨機對照研究表明，在VAC/IE方案的化療中，將化療間隔由3周縮短至2周，可以使得5年無瘤生存率由65%提高至73%，并且不會導致更多的毒副作用［9］。鑒于尤文肉瘤骨髓來源的性質，借鑒血液腫瘤治療的成功經(jīng)驗，近年也有報道將大劑量化療后干細胞移植應用于尤文肉瘤的治療，但療效仍有爭議［12-14］。

還有很多關于尤文肉瘤靶向治療的研究及報道，目前研究的熱點是胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)拮抗劑，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)顯示有效［15］。另一個靶點是mTOR通路，mTOR抑制劑同樣在特定的尤文肉瘤患者中取得了滿意的療效［16］。Ray等［17］研究了有轉移的肉瘤患者的目前的治療方案，認為目前主要采用固定次數(shù)的化療，取得好的結果后就采取觀察等待(watchful waiting)的方法，直到出現(xiàn)轉移或復發(fā)，多數(shù)患者預后差。他們認為這樣的治療方法過于消極，借鑒目前一些在其他實體瘤中獲得的成功經(jīng)驗，他們推薦應用靶向藥物進行維持治療或長期治療。

有轉移的成人尤文肉瘤患者治療異常困難，通過我們這3例患者的經(jīng)驗，即使獲得完全臨床緩解及良好的腫瘤組織學反應，但預后仍然很差。這種治療的失敗對患者、家屬及醫(yī)師造成的打擊很大。所以對于獲得臨床完全緩解的有轉移的成人尤文肉瘤患者，除了常規(guī)治療方案外，即使沒有復發(fā)及轉移的證據(jù)，仍然需要更加積極的進一步的治療，而不能采用觀察等待的方法。

［1］ 徐萬鵬, 馮傳漢. 骨科腫瘤學(第二版)［M］. 2nd, 北京: 人民軍醫(yī)出版社, 2008: 248-254.

［2］ AHMED S K, ROBINSON S I, OKUNO S H, et al. Adult ewing sarcoma: Survival and local control outcomes in 36 patients with metastatic disease［J/BD］. Am J Clin Oncol, 2013［Epub ahead of print］.

［3］ ARPACI E, YETISYIGIT T, SEKER M, et al. Prognostic factors and clinical outcome of patients with Ewing’s sarcoma family of tumors in adults: multicentric study of the anatolian society of medical oncology［J］. Med Oncol, 2013, 30(1): 469.

［4］ LóPEZ GUERRA J L, MáRQUEZ-VEGA C, RAMíREZVILLAR G L, et al. Prognostic factors for overall survival in paediatric patients with Ewing sarcoma of bone treated according to multidisciplinary protocol［J］. Clin Transl Oncol, 2012,14(4):294-301.

［5］ LEE J A, KIM D H, CHO J, et al. Treatment outcome of Korean patients with localized ewing sarcoma family of tumors: a single institution experience［J］. Jpn J Clin Oncol, 2011, 41(6):776-782.

［6］ PAULINO A C, MAI W Y, TEH B S. Radiotherapy in Metastatic ewing sarcoma［J］. Am J Clin Oncol, 2012［Epub ahead of print］.

［7］ PURI A, GULIA A, JAMBHEKAR N A, et al. Results of surgical resection in pelvic ewing’s sarcoma［J］. J Surg Oncol, 2012, 106(4): 417-422.

［8］ 臧杰, 郭衛(wèi), 楊榮利, 等. 骨原發(fā)尤文肉瘤預后相關的因素分析［J］. 中華外科雜志, 2010, 48(12): 896-899.

［9］ WOMER R B, WEST D C, KRAILO M D, et al. Randomized controlled trial of interval-compressed chemotherapy for the treatment of localized ewing sarcoma: a report from the Children’s Oncology Group［J］. J Clin Oncol, 2012, 30(33): 4148-4154.

［10］ GORLICK R, JANEWAY K, LESSNICK S, et al. Children’s oncology group’s 2013 blueprint for research: Bone tumors［J］. Pediatr Blood Cancer, 2012 ［Epub ahead of print］.

［11］ KEBUDI R, CAKIR F B, GORGUN O, et al. A modified protocol with vincristine, topotecan, and cyclophosphamide for recurrent/progressive ewing sarcomafamily tumors［J］. Pediatr Hematol Oncol, 2013, 30(3):170-177.

［12］ LAMM W, RABITSCH W, K?STLER W J, et al. Autologous stem cell transplantation in adults with metastatic sarcoma of the Ewing family: a single centre experience［J］. Wien Klin Wochenschr, 2013 ［Epub ahead of print］.

［13］ AVRAMOVA B, JORDANOVA M, KONSTANTINOV D, et al. Comparison of the treatment results after conventional and myeloablative chemotherapy in patients with poor prognosis Ewing’s sarcoma family tumors-single center experience［J］. J BUON, 2011,16(3): 551-556.

［14］ ROSENTHAL J, PAWLOWSKA A B. High-dose chemotherapy and stem cell rescue for high-risk Ewing’s family of tumors［J］. Expert Rev Anticancer Ther, 2011, 11(2):251-262.

［15］ KELLEHER F C, THOMAS D M. Molecular pathogenesis and targeted therapeutics in ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumours［J］. Clin Sarcoma Res, 2012, 2(1):6.

［16］ SUBBIAH V, KURZROCK R. Ewing’s sarcoma: overcoming the therapeutic plateau［J］. Discov Med, 2012, 13(73): 405-415.

［17］ RAY-COQURAD I, LE CESNE A. A role for maintenance therapy in managing sarcoma［J］. Cancer Treat Rev, 2012, 38(5): 368-378.

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.10.015

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A

1007-3639(2014)10-0798-03

2014-04-17

2014-08-17）

李南 E-mail:orthopnanli@gmail.com