劉衛(wèi)平，平凌燕，鄭 文，宋玉琴，朱 軍

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所淋巴腫瘤內(nèi)科， 惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京 100142)

Castleman病又稱為巨大淋巴結(jié)增生，是一種淋巴系統(tǒng)增殖性疾病，以漸進性淋巴結(jié)腫大為主要特征，起病隱匿，發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，病理表現(xiàn)多種多樣。本文回顧性分析北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的21例Castleman病患者的臨床與病理資料，探討其臨床病理特點和治療轉(zhuǎn)歸情況。

1 資料與方法

1.1臨床資料回顧性分析2001年1月～2012年10月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院診斷和治療的21例Castleman病患者的臨床與病理資料。所有病例均經(jīng)淋巴結(jié)活檢進行病理診斷。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)和方法手術(shù)切除的新鮮病變組織用40 mL/L甲醛溶液固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，行HE染色。免疫組化染色采用EnVision二步法，操作按試劑盒說明書進行。病理類型分為透明血管型、漿細(xì)胞型和混合型。臨床類型根據(jù)物理檢查、影像學(xué)結(jié)果分為單中心型(unicentric Castleman disease, UCD)和多中心型(multicentric Castleman disease, MCD)。

1.3療效評價標(biāo)準(zhǔn)按照WHO實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)判斷療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。

1.4隨訪對患者進行電話或門診隨訪，隨訪截止到2012年10月31日。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，構(gòu)成比和中位數(shù)的比較采用非參數(shù)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1臨床特點本組中男性9例，女性12例，中位年齡38(16～68)歲。臨床類型：UCD 12例，MCD 9例。侵犯部位：12例UCD中，侵犯頸部淋巴結(jié)3例，胸腔淋巴結(jié)3例，腹腔淋巴結(jié)1例，腹膜后淋巴結(jié)4例，盆腔淋巴結(jié)1例；9例MCD中，除多發(fā)侵犯淺表及深部淋巴結(jié)外，2例患者存在淋巴結(jié)外侵犯(分別為胸膜和腮腺)。

MCD患者中4例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，但是UCD患者中無1例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.012)；與MCD患者相比，UCD患者發(fā)病年齡更小，病灶直徑更大，貧血和球蛋白升高的比例更少，但是差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。UCD和MCD的臨床病理特點見表1。

2.2病理特點病理類型：透明血管型15例，漿細(xì)胞型4例，混合型2例。UCD以透明血管型為主要類型，占91.7%；MCD以漿細(xì)胞型和混合型為主要類型，占55.6%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018，表1)。免疫組化：CD20、CD3、BCL2、CD21、CD23、CD45RO、CD5、CD79α、CD43、κ、λ、CD10、CD4、CD68、S-100、CD35、CD38、CD138均有不同程度表達(dá)，陽性率分別為90%(9/10)、100%(9/9)、42.9%(3/7)、83.3%(5/6)、75%(3/4)、100%(3/3)、50%(2/4)、100%(2/2)、100%(2/2)、100%(4/4)、100%(4/4)、50%(1/2)、100%(1/1)、100%(1/1)、100%(1/1)、100%(1/1)、100%(2/2)、100%(2/2)。4例檢測了CyclinD1，1例檢測了CD15，1例檢測了CD30，均為陰性。6例檢測了Ki-67，陽性率均小于10%。

表121例Castleman病患者的臨床病理特點

Tab.1 Clinicopathological characteristics of 21 patients with Castleman disease

臨床病理指標(biāo)單中心型多中心型P值例數(shù)129男∶女4∶85∶40.320中位年齡(歲)32.5(16～62)40.0(27～68)0.134病理類型(透明血管型∶漿細(xì)胞型∶混合型)11∶1∶04∶3∶20.018中位病灶最大徑(cm)5.25(2.8～9.0)4.20(1.4～8.5)0.301癥狀 發(fā)熱0(0)4(44.4%)0.012 胸悶、氣短1(8.3%)1(11.1%)0.834 腹痛2(16.7%)2(22.2%)0.754實驗室檢查 白細(xì)胞減少2(16.7%)1(11.1%)0.725 貧血1(8.3%)2(22.2%)0.380 球蛋白升高5(46.2%)7(77.8%)0.106

2.3治療和轉(zhuǎn)歸21例患者均給予手術(shù)切除。12例UCD均達(dá)到術(shù)后CR，而且在隨訪期內(nèi)維持CR狀態(tài)。9例MCD中僅有1例術(shù)后達(dá)到CR，其余8例均接受了化療，化療方案均使用CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)或CHOP樣方案；1例聯(lián)合受累野放療。接受化療的8例患者中1例CR，2例SD，5例PD。

5例化療后PD的患者中2例轉(zhuǎn)化為淋巴瘤，第1例為27歲男性患者，病理類型為透明血管型，腫物最大徑為6.0 cm，免疫組化提示CD20(+)、CD3(+)、Ki-67<10%、CD8(+)、TdT(-)、к(+)、λ(+)、CD68(+)、CD43(+)、CD45RO(+)、CD79a(+)、CD21(+)、CD23(+)、CD5(+)、CyclinD1(-)、CD10(-)、BCL6(-)、CD4(+)、BCL2(+)，確診Castleman病3.5年后轉(zhuǎn)化為霍奇金淋巴瘤，轉(zhuǎn)化后繼續(xù)隨訪2.5年仍存活；第2例為56歲女性，病理類型為漿細(xì)胞型，腫物最大徑為2.6 cm，確診Castleman病2年后轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞淋巴瘤。

中位隨訪46.2(12.2～138.7)個月，20例患者存活，1例患者死亡，死亡患者為第2例MCD轉(zhuǎn)化為淋巴瘤的患者，轉(zhuǎn)化后生存時間為5.7年。

3 討 論

Castleman病的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，可能的機制包括病毒感染，如人類8型皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)、Epstein-Barr病毒等；細(xì)胞因子異常，如血管內(nèi)皮生長因子、白細(xì)胞介素-6等[1]。Castleman病的臨床表現(xiàn)與病理類型相關(guān)：UCD的病理類型多為透明血管型，而MCD的病理類型則常為漿細(xì)胞型或混合型。TALAT等[2]在系統(tǒng)綜述中分析了416例Castleman病患者，發(fā)現(xiàn)HIV陰性組(384例)中UCD占73.7%，MCD占26.3%；92.4%的透明血管型表現(xiàn)為UCD，而57.1%的漿細(xì)胞型和40.8%的混合型表現(xiàn)為MCD；HIV陽性組(32例)均表現(xiàn)為MCD。本研究中透明血管型占71.4%(15/21)，漿細(xì)胞型占19.1%(4/21)，混合型占9.5%(2/21)。91.7%(11/12)的UCD的病理類型為透明血管型，而55.6%(5/9)的MCD的病理類型為漿細(xì)胞型或混合型，與國內(nèi)外報道相一致[3-4]。

UCD的治療首選手術(shù)治療，亦可選擇放療，治療效果較理想。刁德昌等[5]回顧性分析26例UCD，均給予手術(shù)治療，5例腫物獲得完整切除，隨訪5～206個月，術(shù)后僅有2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。KIM等[6]回顧性分析13例腹部UCD患者，其中12例接受手術(shù)切除，中位隨訪63.3個月，結(jié)果僅有1例復(fù)發(fā)，該例復(fù)發(fā)患者隨后接受2次手術(shù)切除，無進展生存時間長達(dá)7年。本研究中12例UCD均達(dá)到術(shù)后CR，提示UCD通過手術(shù)治療能夠獲得很好的效果。MCD的治療方法包括手術(shù)、放療、化療和單克隆抗體等。但是MCD常有全身多系統(tǒng)受累，大部分患者并不能從手術(shù)治療中獲益。此外，MCD對放化療也不敏感，因此預(yù)后較差。本研究中22.2%(2/9)的MCD患者轉(zhuǎn)化為淋巴瘤，其中1例在轉(zhuǎn)化后5.7年死亡，提示在臨床診療過程中應(yīng)該對MCD患者進行密切監(jiān)測和隨訪，及時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為淋巴瘤的患者并給予積極治療。

MCD的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，預(yù)后較差，因此臨床醫(yī)生正在努力探索新型的治療藥物和治療方法。近年來，抗CD20單抗、抗IL-6受體單抗治療MCD顯示出了良好的效果。RAMASAMY等[7]應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺治療11例MCD，結(jié)果CR率為91%(10/11)，2年無進展生存率為60%。HOFFMANN等[8]回顧性分析52例HIV相關(guān)MCD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療組的持續(xù)CR率明顯高于對照組(91%vs. 41%)；利妥昔單抗治療組的中位預(yù)計生存期未達(dá)到，而對照組僅為5.1年(P=0.03)。GéRARD等[9]開展的前瞻性隊列研究，納入113例HIV相關(guān)MCD，中位隨訪4.2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可以降低HIV相關(guān)MCD發(fā)展為非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(HR=0.09)，利妥昔單抗治療組非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生率為4.2/1 000人年，而對照組則高達(dá)69.6/1 000人年。YUZURIHA等[10]發(fā)現(xiàn)，抗IL-6受體單抗(tocilizumab)不但可明顯改善MCD患者的臨床癥狀，而且對MCD相關(guān)的自身免疫性溶血性貧血也有治療作用。

總之，Castleman病是一種異質(zhì)性疾病，臨床和病理表現(xiàn)多種多樣。UCD手術(shù)治療效果理想，而MCD尚無規(guī)范的治療方法，預(yù)后較差；單克隆抗體等新型藥物治療的近期療效較好，但是遠(yuǎn)期療效和安全性仍需開展大樣本多中心臨床試驗加以證實。

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