范育偉 齊立偉 李 佳 蔣曉東 戴 鵬 袁亞文

多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑同步調(diào)強(qiáng)適形放療治療局部晚期鼻咽癌的臨床研究*

范育偉 齊立偉 李 佳 蔣曉東 戴 鵬 袁亞文

目的：觀察比較調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療與單純調(diào)強(qiáng)適形放療治療鼻咽癌的臨床療效、急性反應(yīng)及晚期損傷。方法：初治鼻咽癌患者72例，均為Ⅲ～Ⅳa期；隨機(jī)接受單純根治性放療+序貫化療（30例）和同步放化療+序貫化療（42例）。鼻咽和頸部靶體積均采用調(diào)強(qiáng)適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技術(shù)照射。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，RTOG/ EORTC標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)急性反應(yīng)和晚期損傷。結(jié)果：本組中位隨訪時(shí)間13.5個(gè)月，單純放療組1、2年局部區(qū)域無(wú)進(jìn)展和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率及總生存率分別為95.0%、80.0%、95.0%和80.0%、60.0%、75.0%；同步放化療組1、2年局部區(qū)域無(wú)進(jìn)展和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率及總生存率分別為100%、96.4%、96.4%和100%、92.9%、92.9%；兩組間2年局部區(qū)域無(wú)進(jìn)展生存率（χ2=3.951，P=0.047）和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（χ2=3.858，P=0.049）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.334，P=0.248）。多數(shù)患者僅表現(xiàn)為1～2級(jí)放療急性反應(yīng)和0～1級(jí)放療晚期損傷，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），未觀察到4級(jí)急性反應(yīng)和晚期損傷；在晚期損傷癥口干表現(xiàn)中，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；熛嚓P(guān)不良反應(yīng)中，兩組的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞抑制及消化道反應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；體重下降方面兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：IMRT聯(lián)合同步化療治療局部晚期鼻咽癌患者可獲得較好的局部區(qū)域及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率，兩者急性放射損傷無(wú)顯著性差異；晚期損傷方面聯(lián)合治療患者較易出現(xiàn)口干等癥狀；聯(lián)合治療組亦能順利完成治療。

鼻咽腫瘤 同步調(diào)強(qiáng)適形放射治療 化學(xué)治療 聯(lián)合 不良反應(yīng) 生存分析

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤，在我國(guó)發(fā)病率達(dá)9.8/10萬(wàn)。NPC早期發(fā)病隱匿，診斷時(shí)大多屬中晚期。晚期（Ⅲ～Ⅳa）期NPC 5年生存率約為40%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為36%～40%［1-2］。目前公認(rèn)的根治性治療手段是放射治療。調(diào)強(qiáng)適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）治療鼻咽癌已顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，特別是能在提高靶區(qū)劑量的同時(shí)，更好地保護(hù)正常組織和器官［3-4］。本研究就2011年10月至2013年10月治療的72例Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌患者進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療或同步放化療的臨床研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：1）72例在連云港市第一人民醫(yī)院接受治療的局部區(qū)域晚期Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌初治患者；平均年齡44（19～62）歲；男性58例，女性14例。隨機(jī)分為：IMRT+CT（chemotherapy，CT）組42例，單純IMRT組30例，中位年齡：IMRT組47（19～60）歲，IMRI+CT組46（20～59）歲，2組間均衡可比。按1992年福州分期標(biāo)準(zhǔn)均為Ⅲ、Ⅳa期。2）病理分型為非角化癌性或者未分化癌，臨床分期為Ⅲ或Ⅳa期，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；3）以往未接受過(guò)化療、外科治療、免疫治療或放射治療；4）一般情況較好，Karnofsky評(píng)分≥70分；5）白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞4.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L，肝腎功能正常，心電圖無(wú)明顯異常，且無(wú)其他明確的化療禁忌證?；颊呋咎卣饕?jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 放射治療 72例患者均接受根治性6MV X線外照射放療，鼻咽、頸部及鎖骨上靶體積采用全程IMRT技術(shù)照射。在CT模擬定位機(jī)下從頭頂向下增強(qiáng)掃描至鎖骨下3 cm，層厚3～5 mm。CTV1為GTVnx外擴(kuò)5～10 mm，包括腫瘤記憶侵犯區(qū)域及上中頸部淋巴結(jié)引流區(qū)域，PTV1為CTV1邊緣外擴(kuò)3 mm，重要器官邊緣如腦干、脊髓等處適當(dāng)外擴(kuò)1～2 mm；CTV2為下頸部及鎖骨上淋巴引流區(qū)域，PTV2為CTV2邊緣外擴(kuò)3 mm。鄰近危及器官主要勾畫腮腺、腦干、脊髓、視交叉、視神經(jīng)、眼球、晶體及顳頜關(guān)節(jié)和下頜骨等部位。

采用同期加速推量放療（simultaneous modulated accelerated radiation therapy boost，SMART）方法予以靶體積處方劑量：GTVnx、GTVnd為66～72 Gy；CTV1 60 Gy；CTV2 54 Gy，分次劑量依次為2.2～2.4 Gy/次，2.0 Gy/次，1.8 Gy/次，共28～30次（1次/天，5次/周）。危及器官限制劑量根據(jù)其與原發(fā)腫瘤之間的位置距離，參照其最大耐受劑量設(shè)定：腦干40～45 Gy、脊髓35～40 Gy、腮腺24～30 Gy、顳葉40～55 Gy、顳頜關(guān)節(jié)30～50 Gy，視神經(jīng)、視交叉和垂體30～50 Gy、晶體3～5 Gy。采用劑量直方圖（DVH）對(duì)靶體積及敏感器官的受照劑量和體積進(jìn)行評(píng)價(jià)。初次放療前經(jīng)CBCT技術(shù)驗(yàn)證計(jì)劃靶區(qū)與實(shí)際照射靶區(qū)吻合度。

表1 72例局部晚期鼻咽癌患者的臨床病例特征 例Table 1 Clinical features of 72 patients with locally-advanced NPC n

1.2.2 化療1）同步化療：IMRT+CT組于放療開始同時(shí)，予多西他賽/奈達(dá)鉑方案化療（多西他賽35～40 mg/m2，靜滴維持2 h；奈達(dá)鉑80～100 mg/m2，分3天給藥d1、d2、d3；3周為1個(gè)療程）。2）輔助化療：采用同步化療方案。每次化療前，均給予地塞米松、苯海拉明抗過(guò)敏預(yù)處理，并予5-羥色胺受體阻斷劑止吐治療。IMRT實(shí)施過(guò)程中，完成2個(gè)療程化療，IMRT結(jié)束1個(gè)月后繼續(xù)原方案輔助化療2個(gè)療程。每個(gè)療程化療前復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查，無(wú)化療禁忌證則進(jìn)行下個(gè)療程化療。

1.3 治療期間觀察及隨訪

治療期間每周記錄急性反應(yīng)，放療結(jié)束后1、3個(gè)月分別復(fù)查1次，之后每3個(gè)月復(fù)查1次，1年后每6個(gè)月復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括：血常規(guī)、血生化、胸片、腹部彩超和頭顱CT或MRI，并記錄晚期損傷情況，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指征時(shí)進(jìn)行胸、腹部CT或骨掃描。急性反應(yīng)和晚期損傷均按照RTOG/EORTC標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。隨訪時(shí)間自放療結(jié)束日開始計(jì)算，隨訪截至2013年12月31日，中位隨訪期24個(gè)月，隨訪率100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Kaplan-Meier方法計(jì)算生存率，Log rank檢驗(yàn)差異；率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

本組患者均按時(shí)完成治療。放療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查纖維鼻咽鏡和MRI，所有患者鼻咽腫瘤和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均為完全緩解。隨訪期間未觀察到鼻咽原發(fā)灶復(fù)發(fā)病例，頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)時(shí)間分別在療后10、13、15、16、16、19個(gè)月；1、2年局部區(qū)域無(wú)進(jìn)展生存率分別為97.9%、91.7%。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移共15例，其中骨轉(zhuǎn)移9例，肺轉(zhuǎn)移3例，多部位轉(zhuǎn)移3例，轉(zhuǎn)移時(shí)間為療后8～21個(gè)月（中位數(shù)13.5個(gè)月）；1、2年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為89.6%、79.2%。死亡共11例，2例分別于療后17、20個(gè)月因局部進(jìn)展死亡，其余9例分別于12～21個(gè)月因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡；1、2年總生存率分別為95.8%、85.4%。其中IMRT+CT組無(wú)局部區(qū)域進(jìn)展病例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例，死亡3例；1、2年局部區(qū)域無(wú)進(jìn)展生存率均為100%；1、2年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為96.4%、92.9%；1、2年總生存率分別為96.4%、92.9%。單純IMRT組局部區(qū)域進(jìn)展6例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12例，死亡8例；1、2年局部區(qū)域無(wú)進(jìn)展生存率分別為95.0%、80.0%；1、2年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為80.0%、60.0%；1、2年總生存率分別為95.0%、75.0%。兩組間2年局部區(qū)域無(wú)進(jìn)展生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖1）。

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 急性放射損傷 兩組患者急性放射損傷發(fā)生率見(jiàn)表2。2～3級(jí)皮膚急性放射損傷，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.779，P＞0.05）。3級(jí)口咽黏膜急性放射損傷IMRT+CT組略高于CT組，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.020，P＞0.05）。兩組均未出現(xiàn)3級(jí)唾液腺急性放射損傷，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.068，P＞0.05）。兩組咽喉急性放射損傷發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.039，P＞0.05）。

2.2.2 晚期放射損傷 隨訪1年后，兩組患者晚期放射損傷發(fā)生率見(jiàn)表3。兩組發(fā)生皮膚改變及皮下組織纖維化比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.857，P＞0.05；χ2=1.763，P＞0.05）。兩組均未見(jiàn)3級(jí)黏膜改變，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.039，P＞0.05）。1～2級(jí)口干發(fā)生率以IMRT+CT組居多，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.216，P＜0.05）。

2.2.3 化療相關(guān)不良反應(yīng) IMRT組和IMRT+CT組均接受序貫化療2個(gè)周期，并進(jìn)行化療不良反應(yīng)評(píng)價(jià)（表4）。共有23例發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性，其中IMRT+CT組21例，IMRT組2例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（白細(xì)胞抑制：χ2=13.131，P＜0.05；中性粒細(xì)胞抑制：（χ2=12.773，P＜0.05）。共有14例放射Ⅲ～Ⅳ級(jí)胃腸道反應(yīng)，其中IMRT+CT組12例，IMRT組2例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.062，P＜0.05）。兩組體重下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.148，P＞0.05）。未見(jiàn)化療相關(guān)性死亡。

圖1 兩組無(wú)進(jìn)展生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、總生存率比較Figure 1 Two groups showing progression-free survival,distant metastasis-free survival,and overall survival rate

表2 兩組患者急性放射損傷發(fā)生率比較 例（%）Table 2 Two groups of patients with acute radiation injury n（%）

表3 兩組患者晚期放射損傷發(fā)生率比較 例（%）Table 3 Two groups of patients with late radiation injury n（%）

表4 兩組患者化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）Table 4 The adverse reactions of chemotherapy in two groups of patients n（%）

3 討論

目前放射治療是治療NPC的基本方法，但單純放療對(duì)于局部晚期NPC的治療效果并不理想［5］。治療失敗的原因主要是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)。局部復(fù)發(fā)可以調(diào)強(qiáng)放療提高靶區(qū)劑量，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則需要全身化療予以控制。同步放化療能否在治療毒副反應(yīng)可耐受的同時(shí)提高NPC治療的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率有待研究。

Baujat等［6］對(duì)局部進(jìn)展NPC放化療療效進(jìn)行了薈萃分析，聯(lián)合化療可使5年總生存率提高6%，5年無(wú)瘤生存率提高10%。Chua等［7］臨床結(jié)果也顯示同期放化療明顯提高Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌的無(wú)瘤生存率。自美國(guó)The tergroup study第一個(gè)同期放化療加輔助化療與單純放療相比較的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示出明顯的生存優(yōu)勢(shì)以來(lái)，該模式已成為美國(guó)晚期NPC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。近年來(lái)多項(xiàng)隨機(jī)臨床研究［8-11］，進(jìn)一步證實(shí)了放化療較單純放療的優(yōu)勢(shì)，并推薦以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案。同步化療有利于迅速降低腫瘤組織負(fù)荷，改善局部血液循環(huán)，改善腫瘤細(xì)胞乏氧狀態(tài)，增加放射敏感性［12］。鉑類藥物是細(xì)胞周期非特異性藥物，能與DNA結(jié)合形成交叉鍵，從而破壞DNA的功能，不能再?gòu)?fù)制；而紫杉類藥物是抗微管解聚的藥物，通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制其解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定性，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂［13］。

本研究初治局部晚期鼻咽癌患者均采用IMRT，所有患者均順利完成治療。2年內(nèi)只有6例患者淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，原發(fā)灶均穩(wěn)定。提示初治鼻咽癌即使是局部晚期，IMRT亦可獲得較好的局部和區(qū)域控制。采用IMRT后，靶區(qū)劑量得到提高，但并未有增加患者的局部急性放射反應(yīng)。其中聯(lián)合化療組的患者，亦順利完成治療，并未出現(xiàn)嚴(yán)重的消化道及血液學(xué)毒性表現(xiàn)。有研究［14］顯示IMRT治療鼻咽癌對(duì)唾液腺功能有較好的保護(hù)作用，并隨著時(shí)間延長(zhǎng)，口干癥狀有逐漸減輕的趨勢(shì)。美國(guó)IGS（Intergroup study 0099）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)首先證明，應(yīng)用3個(gè)周期大劑量DDP同步化療后行PF方案輔助化療，結(jié)果可將3年生存率提高31%［15］。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外開始關(guān)注在局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者的治療方式給予化療，并開展了大量的臨床研究。國(guó)外大宗病例Meta分析的結(jié)果大多認(rèn)為，放化聯(lián)合治療對(duì)局部晚期鼻咽癌療效的增益是肯定的，以同期放化療的作用最為明確。其中Bijesh等［16］的Meta分析薈萃了7個(gè)臨床研究中的1 630例患者研究顯示，與單純放療相比，同期放化療組患者的2、3、5年總生存風(fēng)險(xiǎn)比值（odds ratio，OR）分別為0.54、0.54、0.49，而其相應(yīng)的2、3、5年絕對(duì)生存獲益分別為9%、10%、13%。同期放化療組與單純放療組的局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也是可比的，并且同期放化療組可見(jiàn)到明顯的生存獲益。本研究中，同步放化療組的2年無(wú)局部進(jìn)展生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、總生存率分別為：100.0%、92.9%、92.9%，均高于單純放療組的80.0%、60.0%、75.0%。隨訪期中，死亡共計(jì)11例，其中9例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，占總死亡的81.8%，提示影響生存的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步分析比較數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)兩組的2年無(wú)局部進(jìn)展生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示同步放化療不僅提高局部控制的療效，同時(shí)也降低了發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，而單純放療組，雖然放療結(jié)束后進(jìn)行了序貫化療，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍較高，說(shuō)明開始化療的時(shí)機(jī)是控制轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。

綜上所述，IMRT聯(lián)合同步化療使局部晚期鼻咽癌患者治療獲益。在不增加治療不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，可提高患者總生存率，并改善了患者的生存質(zhì)量。但同步治療后的序貫化療，是否對(duì)控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、提高總生存有貢獻(xiàn)，值得繼續(xù)深入研究。

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（2014-04-01收稿）

（2014-07-10修回）

（本文編輯：楊紅欣）

Clinical study of docetaxel plus nedaplatin combined with concurrent intensity-modulated radiotherapy for locally-advanced nasopharyngeal carcinoma

Yuwei FAN,Liwei QI,Jia LI,Xiaodong JIANG,Peng DAI,Yawen YUAN

Xiaodong JIANG;E-mail:jxdysy@163.com
Department of Radiation Oncology,The First People's Hospital of Lianyungang,Lianyungang 222002,China. This work was supported by a grant from the Scientific Project of Lianyungang Health Bureau.

Objective:To investigate the differences in efficacy,survival outcomes,and acute and late toxicities for patients with local/regional advanced nasopharyngeal carcinoma(NPC)treated by intensity-modulated radiotherapy(IMRT)in combination with chemotherapy(CT)and by IMRT alone.Methods:A total of 72 newly diagnosed local/regional advanced NPC patients were randomly subjected to IMRT/RT+adjuvant CT(after radiotherapy,RT)(n=42)or IMRT+adjuvant CT(after RT)(n=30).The Kaplan-Meier method was used to analyze the two-year local/regional control rates,distant metastasis-free survivals,and overall survivals.The acute and late radiation toxicities were evaluated based on the toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer.Results:A median follow up period of 13.5 months was included in the study.The one-year and two-year local/regional control rates,distant metastasis-free survivals,and overall survival in the IMRT group were 95.0%,80.0%, and 95.0%,and 80%,60.0%,and 75.0%,respectively.For the IMRT+CT group,such rates were 100%,96.4%,and 96.4%,and 100%, 92.9%,and 92.9%,respectively.The two-year local/regional control rate and distant metastasis-free survivals in the IMRT+CT group were higher than those in the IMRT group(P＜0.05).Most patients had grade 1 to grade 2 acute radiation toxicities and grade 0 to grade 1 late radiation toxicities(P＞0.05).No patient showed a grade 4 acute or late toxicity.The blood and gastrointestinal toxicity rates were high in the IMRT+CT group(P＜0.05).Conclusion:The IMRT+CT treatment has potential advantages over the IMRT in the treatment of local/regional advanced NPC patients in terms of local/regional control and overall survival.The blood and gastrointestinal toxicity rates in the IMRT+CT group were higher than in the IMRT group but still within a tolerable range.

nasopharyngeal carcinoma,concurrent intensity-modulated radiotherapy,chemotherapy,combination,adverse reaction,survival analysis

10.3969/j.issn.1000-8179.20140540

連云港市第一人民醫(yī)院腫瘤放療科（江蘇省連云港市222002）

*本文課題受連云港市衛(wèi)生局項(xiàng)目（編號(hào)：1217）資助

蔣曉東 jxdysy@163.com

范育偉 副主任醫(yī)師。專業(yè)方向?yàn)轭^頸部癌、食管癌、肺癌等方面的診治。

E-mail：13305139968@163.com