謝興明 鄧靖宇 梁 寒

細(xì)胞自噬在胃癌中的相關(guān)研究進(jìn)展*

謝興明 鄧靖宇 梁 寒

細(xì)胞自噬指細(xì)胞利用溶酶體降解細(xì)胞質(zhì)中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)及受損細(xì)胞器等以重新利用胞內(nèi)的降解物質(zhì)、降解胞內(nèi)有害物質(zhì)的過(guò)程，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。正常狀態(tài)下細(xì)胞的自噬維持在低水平，當(dāng)細(xì)胞處在不利因素條件下時(shí)，自身自噬也會(huì)被激活應(yīng)對(duì)不利因素。自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、藥物抵抗等方面有著重要作用，但自噬在這些方面的詳細(xì)機(jī)制仍不清楚。本文對(duì)胃癌細(xì)胞中自噬相關(guān)基因的表達(dá)情況及利用自噬促進(jìn)胃癌細(xì)胞死亡等方面進(jìn)行闡述，自噬治療在胃癌中具有重要的應(yīng)用前景。

細(xì)胞自噬 胃癌 Beclin-1 LC3

細(xì)胞自噬（autophagy），在進(jìn)化上非常保守，廣泛存在于真核細(xì)胞中，正常的自噬水平相當(dāng)?shù)停渲饕饔镁S持正常細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境，是細(xì)胞利用溶酶體降解錯(cuò)誤折疊的蛋白、受損細(xì)胞器等的過(guò)程，以重新利用被分解的物質(zhì)，避免大量有害物質(zhì)蓄積對(duì)細(xì)胞造成傷害。自噬還可以被外部不利因素所激活，提高細(xì)胞自身耐受能力，有助細(xì)胞生存［1］。但細(xì)胞自噬若過(guò)度激活且長(zhǎng)期高水平存在，則有可能傷害細(xì)胞本身，造成細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡。因此，自噬有促進(jìn)細(xì)胞生存和抑制細(xì)胞生存的雙面作用。隨著自噬的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)自噬在腫瘤的形成、發(fā)展、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移和耐藥中有著重要的作用，而且大多數(shù)腫瘤都缺失凋亡機(jī)制，那么誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡成為了治療腫瘤的另一種重要方法。自噬在腫瘤形成的早期起著抑制的作用，而在腫瘤形成之后，又轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，特別是在實(shí)體腫瘤細(xì)胞快速增長(zhǎng)而腫瘤自身血管網(wǎng)還未建立完善之前，自噬為腫瘤細(xì)胞提供必要的生長(zhǎng)所需物質(zhì)。但自噬的這種雙面作用必須根據(jù)具體的腫瘤具體情況而言。

1 自噬的類型

自噬分為大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。通常說(shuō)的自噬是大自噬。1）大自噬：在胞內(nèi)形成由膜包裹降解物質(zhì)的自噬體，再被運(yùn)送至溶酶體與之融合形成自噬溶酶體并降解其內(nèi)成分；2）小自噬：被降解物直接被自身溶酶體膜包裹并降解；3）分子伴侶介導(dǎo)的自噬：被降解的可溶性蛋白質(zhì)結(jié)合分子伴侶蛋白形成復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)入溶酶體進(jìn)行降解。

2 胃癌中差異表達(dá)的自噬標(biāo)志物

微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtuble associated protein light chain 3，MAPLC3）簡(jiǎn)稱LC3，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的自噬體標(biāo)記蛋白，并作為自噬的檢測(cè)標(biāo)志物，包括LC3A、LC3B、LC3C三種亞型。每種亞型都有兩種形式：LC3-Ⅰ，LC3-Ⅱ。未發(fā)生自噬時(shí)，Ⅰ型LC3經(jīng)細(xì)胞合成加工，為胞質(zhì)可溶性，當(dāng)自噬發(fā)生時(shí)，經(jīng)泛素化，結(jié)合在自噬膜表面的磷脂酰乙醇胺，形成Ⅱ型LC3。因此可以根據(jù)Ⅱ型LC3表達(dá)的水平判斷細(xì)胞發(fā)生了自噬與否。LC3A在免疫組化中表現(xiàn)出三種染色形態(tài)：胞質(zhì)彌散型、顆粒狀、石塊樣。Liao等［2］最近研究發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)彌散型LC3A在胃癌組織中表達(dá)高于癌旁組織、顆粒狀LC3A未在胃癌組織中發(fā)現(xiàn)、石塊樣LC3A只在癌組織中表達(dá)且高表達(dá)提示Ⅱ、Ⅲ期患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增大，這種現(xiàn)象或許說(shuō)明在胃癌患者疾病后期身體虛弱的狀態(tài)下，術(shù)后殘存或已轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞通過(guò)增加自身自噬能力來(lái)抵抗宿主的這種不利環(huán)境，維持腫瘤細(xì)胞增殖生長(zhǎng)，但這對(duì)于患者卻是致命的。

3 自噬與胃癌

3.1 Beclin-1與胃癌

Beclin-1基因是酵母ATG6/vps30基因在哺乳動(dòng)物中的同源體，位于人類染色體17q21上，大約有150 000 bp，對(duì)于促進(jìn)細(xì)胞自噬具有關(guān)鍵作用［3］，已被公認(rèn)為可以誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，其表達(dá)蛋白抑制腫瘤的形成和生長(zhǎng)。其被認(rèn)為是一種雙等位抑癌基因，其雜合性缺失是大多數(shù)臟器細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的原因之一。

Zhou等［4］的研究發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞系中Beclin-1的表達(dá)情況：分化程度越低，Beclin-1表達(dá)也越低。而且該研究檢測(cè)患者胃癌組織中Beclin-1呈中度表達(dá)，而在癌旁正常組織中高度表達(dá)，并且胃癌組織中低表達(dá)Beclin-1的患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期低于胃癌組織中高表達(dá)Beclin-1的患者，還發(fā)現(xiàn)Bcl-2蛋白家族的抗凋亡蛋白Bcl-xL蛋白過(guò)度表達(dá)。其他研究表明Bcl-2蛋白家族的抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1、Bcl-2A1有BH3受體區(qū)域，而Beclin1有BH3區(qū)域，因此Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡蛋白可以同Beclin1結(jié)合，抑制Beclin1的功能，降低自噬［5］。還有研究也表明了Beclin-1在胃癌組織中低表達(dá)［6-7］。Yu等［8］的研究也表明低表達(dá)Beclin-1的患者更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，Lauren分型中的腸型胃癌表達(dá)更高的Beclin-1，顯示出更好的預(yù)后。而Chen等［9］的研究表明Beclin-1在胃癌組織、癌旁組織、正常黏膜組織中的表達(dá)依次下降且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)胃癌組織中低表達(dá)Beclin-1的患者總生存期和無(wú)病生存期低于癌組織中高表達(dá)Beclin-1的患者。Ahn等［10］研究也表明了Beclin-1在胃癌組織中的高表達(dá)，但正常黏膜上皮未見(jiàn)Beclin-1表達(dá)。這些研究中主要的分歧在于Beclin-1在胃癌組織和胃黏膜非癌組織中的表達(dá)高低情況。究其原因，可能在于實(shí)驗(yàn)當(dāng)中免疫組織化學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不同、樣本量的大小、患者的異質(zhì)性。從這些研究中可得出一個(gè)共同點(diǎn)：癌組織中高表達(dá)Beclin-1的胃癌患者總生存率比低表達(dá)Beclin-1的患者總生存率高，說(shuō)明Beclin-1在胃癌發(fā)展過(guò)程中起抑制腫瘤的作用，在今后的研究治療中可能通過(guò)增加Beclin-1的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。

3.2 幽門螺桿菌（H.pylori）與胃癌

H.pylori分為兩型：Ⅰ型分泌VacA、CagA；Ⅱ型不分泌VacA、CagA。Ⅰ型H.pylori早期分泌的VacA和CagA蛋白，都可以對(duì)胃黏膜細(xì)胞造成損傷，不僅如此，VacA蛋白可以誘導(dǎo)自噬水平上升，自噬可以降解VacA和CagA蛋白，減少對(duì)胃黏膜細(xì)胞的損傷。同時(shí)，自噬作為正常細(xì)胞清除胞內(nèi)感染細(xì)菌的重要機(jī)制，在早期感染時(shí)，對(duì)保護(hù)胃黏膜上皮細(xì)胞有著重要的作用。但隨著H.pylori的長(zhǎng)期感染，VacA會(huì)影響自噬吞噬體的形成，導(dǎo)致自噬降低，以致H.pylori長(zhǎng)期繁殖損傷細(xì)胞［11］，而CagA的降解也是依賴于VacA誘導(dǎo)的自噬來(lái)進(jìn)行的［12］，由于自噬的降低，CagA也在感染的上皮細(xì)胞中蓄積。Src家族酪氨酸蛋白激酶磷酸化CagA，然后磷酸化的CagA特異結(jié)合于SHP-2酪氨酸磷酸酶，使SHP-2激活，而SHP-2調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、形態(tài)發(fā)生、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致細(xì)胞極性喪失、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)發(fā)生改變，最終在腫瘤發(fā)生中起作用。Ohnishi等［13］通過(guò)轉(zhuǎn)基因在小鼠中表達(dá)CagA的研究中，也觀察到小鼠胃腸腫瘤的形成。Kikuchi等［14］的研究也闡述了CagA通過(guò)上述的機(jī)制在胃癌形成中的作用。而且，在長(zhǎng)期感染H.pylori引起自噬降低后，也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)損傷線粒體的累積，ROS增多、長(zhǎng)壽蛋白不能被降解，對(duì)DNA造成損傷，發(fā)生突變，對(duì)致癌有著重要作用。長(zhǎng)期感染形成的慢性炎癥，也會(huì)促成胃癌的發(fā)生。因此根除H.pylori，對(duì)預(yù)防胃癌發(fā)生有著重要作用，同時(shí)提高自噬也有助于清除菌體。自噬、H.pylori在胃癌形成中有密切的作用，但致病的分子機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

3.3 klotho基因與胃癌

klotho是1997年發(fā)現(xiàn)與衰老相關(guān)的基因。近些年，klotho被證明是一個(gè)新興的腫瘤抑制基因，klotho基因在腫瘤的形成、進(jìn)展和預(yù)后中也起著重要作用［15］。那么，klotho在胃癌細(xì)胞自噬發(fā)生中有何意義呢？研究者在胃癌GC-7901細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)klotho mRNA及其蛋白的表達(dá)極低，klotho的CpG位點(diǎn)幾乎全部甲基化，并用DNA去甲基化藥物5-Aza增加了klotho的表達(dá)，誘導(dǎo)了GC-7901的凋亡［16］。在該研究中，5-Aza的使用后LC3-Ⅰ減少，LC3-Ⅱ增多，說(shuō)明自噬水平增加，接著用3-MA和5-Aza共同培養(yǎng)GC-7901，而LC3-Ⅱ未增多，細(xì)胞凋亡率低于單用5-Aza，說(shuō)明正常的klotho誘導(dǎo)了自噬，進(jìn)而引起癌細(xì)胞死亡。

4 自噬與胃癌的治療

4.1 阻斷mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞自噬死亡

Hashimoto等［17］研究發(fā)現(xiàn)腹膜間皮分泌的炎癥趨化因子CXCL12誘導(dǎo)原發(fā)部位的表達(dá)CXCR4配體的胃癌細(xì)胞NUGC4遷移并與之結(jié)合，使AKT磷酸化，激活mTOR信號(hào)通路，進(jìn)而激活下游的P70S6K和4E-BP1，形成磷酸化的p-P70S6K、p-4E-BP1，進(jìn)而產(chǎn)生基質(zhì)金屬酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)各成分，破壞組織屏障，促進(jìn)胃癌細(xì)胞腹膜轉(zhuǎn)移，使用雷帕霉素可顯著阻斷mTOR信號(hào)通路激活，影響下游反應(yīng)，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞自噬性死亡。還有研究也表明雷帕霉素阻斷mTOR信號(hào)通路會(huì)抑制CXCL12/CXCR4介導(dǎo)的細(xì)胞遷移［18］。替吉環(huán)素作為一種抗菌藥，Tang等［19］用該藥物作用于培養(yǎng)的胃癌組織細(xì)胞和MKN-45胃癌細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)此種藥物可以激活腺苷酸活化蛋白激酶AMPK，進(jìn)而抑制mTOR信號(hào)通路，下調(diào)p-mTOR、p-P70S6K，LC3-Ⅱ增多，誘導(dǎo)自噬，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，在免疫缺陷小鼠體內(nèi)抑制腫瘤生長(zhǎng)。Tapia等［20］也闡明在胃癌患者中PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的激活與腫瘤浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有關(guān)，4E-BP1低表達(dá)的患者累積生存率低于高表達(dá)者，而高p-4E-BP1抑制了自噬。

4.2 自噬抑制劑在胃癌的應(yīng)用

在對(duì)進(jìn)展期胃癌手術(shù)后以輔助化療作為術(shù)后延長(zhǎng)患者生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量的后續(xù)治療。而腫瘤細(xì)胞面對(duì)化療藥物這一不利因素，會(huì)相應(yīng)的提高自身的自噬能力來(lái)抵抗殺傷。而利用自噬抑制劑聯(lián)合化療藥物的研究提高了化療藥物的殺傷力，增加了胃癌細(xì)胞的凋亡。順鉑誘導(dǎo)了胃癌SGC7901的保護(hù)性自噬作用，使用自噬抑制劑氯喹，提高了順鉑治療效果［21］。對(duì)胃癌MGC803，奧沙利鉑、5-Fu各自都可以誘導(dǎo)保護(hù)性自噬，奧沙利鉑、5-Fu各自聯(lián)合自噬抑制劑氯喹應(yīng)用，可以提高胃癌細(xì)胞凋亡率［22-23］。單用苦參堿殺傷胃癌細(xì)胞，同樣會(huì)誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)性自噬，但聯(lián)合自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤會(huì)增強(qiáng)苦參堿對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒力［24］。在腫瘤形成的早期，腫瘤細(xì)胞數(shù)量少，依靠周圍組織液增殖生長(zhǎng)，但隨著腫瘤直徑增大，出現(xiàn)缺氧、營(yíng)養(yǎng)匱乏，此時(shí)腫瘤細(xì)胞自身的自噬能力增強(qiáng)，促進(jìn)腫瘤自身微循環(huán)形成，以提供生長(zhǎng)所需物質(zhì)，Ding等［25］在缺氧、低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下培養(yǎng)SGC7901細(xì)胞系，用一段短發(fā)卡結(jié)構(gòu)的RNA構(gòu)建質(zhì)粒導(dǎo)入SGC7901細(xì)胞以沉默Beclin-1，并設(shè)置陰性對(duì)照，與未沉默Beclin-1細(xì)胞對(duì)比發(fā)現(xiàn)沉默Beclin-1后LC3表達(dá)下降，腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成擬態(tài)的形成受到抑制，基質(zhì)金屬酶表達(dá)下降，遷移能力下降，闡述了自噬有助于腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成擬態(tài)的形成，提示在發(fā)現(xiàn)早期胃癌時(shí)是否可以聯(lián)合自噬抑制劑的應(yīng)用。

4.3 BH3類似物的應(yīng)用

胃癌組織高表達(dá)Beclin-1蛋白的胃癌患者總生存期高于癌組織低表達(dá)Beclin-1的患者，而在Beclin-1低表達(dá)的同時(shí)，Bcl-2蛋白家族的抗凋亡蛋白也相應(yīng)增高［4］。Beclin-1有BH3結(jié)構(gòu)，而Bcl-2蛋白家族抗凋亡蛋白有BH3受體，Bcl-2與Beclin-1結(jié)合，降低自噬能力。因此，可用BH3類似物與becin-1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Bcl-2家族的抗凋亡蛋白，提高Beclin-1表達(dá)水平，進(jìn)而提高胃癌患者的生存時(shí)間。研究的BH3類似物有GX15-070、Gossypol、ABT-737均能提高自噬能力，但誘導(dǎo)的自噬對(duì)于各種不同的腫瘤細(xì)胞的結(jié)局都不相同。GX15-070在胃癌中誘導(dǎo)的自噬是促進(jìn)癌細(xì)胞死亡［26］，而在乳腺癌中卻是有利癌細(xì)胞生存的［27］。Gossypol的衍生物ApoG2抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡［28］，但左旋體Gossypol在Burkitt淋巴瘤中誘導(dǎo)的自噬有利瘤細(xì)胞生存［29］。ABT-737在體外和小鼠體內(nèi)抑制胃癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡，ABT-737聯(lián)合三氧化二砷，還能表現(xiàn)出協(xié)同殺傷胃癌細(xì)胞的作用［30］，但在前列腺癌中有利癌細(xì)胞的生存［31］。由于BH3類似物對(duì)腫瘤作用結(jié)果不盡相同，因此需要更深入對(duì)作用機(jī)制進(jìn)行研究。

5 展望

自噬在不同腫瘤或同一腫瘤的不同時(shí)期，或在腫瘤的治療期間，其作用都不盡相同。因而要根據(jù)各個(gè)腫瘤的特異性來(lái)認(rèn)識(shí)利用自噬，這也是研究面臨的難題，在胃癌中也是如此，通過(guò)建立自噬相關(guān)基因、分子、信號(hào)通路之間的內(nèi)在聯(lián)系或許能解決這一問(wèn)題，進(jìn)一步闡明自噬與自噬性死亡之間如何轉(zhuǎn)化、如何將動(dòng)物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的自噬研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)果。

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（2014-02-20收稿）

（2014-06-19修回）

（本文編輯：賈樹明）

Research progress of autophagy in gastric cancer

Xingming XIE,Jingyu DENG,Han LIANG

Han LIANG;E-mail:tjlianghan@126.com
Department of Gastric Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy of Tianjin City,Tianjin 300060,China
This work was supported by the National Basic Research Program of China(No.2010CB529301)and the Anticancer Major Project of Tianjin Municipal Science and Technology Commission(No.12ZCDZSY16400)

Autophagy is the process through which cells utilize lysosomal hydrolases to degrade cytoplasmic misfolded proteins and damaged organelles.This process allows cells to reuse degradation products and degrade harmful substances to maintain intracellular stability.The autophagy level is low at the normal cell state.Cells under unfavorable conditions activate autophagy to eliminate adverse factors.An increasing number of studies have shown that autophagy plays important roles in tumorigenesis,tumor progression, metastasis,relapse,and drug resistance.However,the detailed mechanisms remain unclear.This review summarizes the expression of gastric cancer cell-related autophagy genes and the mechanism by which autophagy promotes gastric cancer cell death.Autophagy has an important application prospect in treating gastric cancer.

autophagy,gastric cancer,Beclin-1,LC3

10.3969/j.issn.1000-8179.20140297

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃部腫瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

?本文課題受國(guó)家重點(diǎn)研究發(fā)展計(jì)劃973計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2010CB529301）和天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：12ZCDZSY16400）資助

梁寒 tjlianghan@126.com

謝興明 在讀研究生。專業(yè)方向?yàn)槲赴┩饪萍熬C合治療。

E-mail：xiexingming83@aliyun.com