賴小剛 王憲東 劉大治 周恩濤

作者單位：110812 遼寧沈陽 中國人民解放軍第202醫(yī)院胸外科

臨床經(jīng)驗

DP化療方案聯(lián)合博來霉素胸腔內(nèi)注射治療晚期非小細胞肺癌并發(fā)惡性胸腔積液的療效觀察

賴小剛 王憲東 劉大治 周恩濤

作者單位：110812 遼寧沈陽 中國人民解放軍第202醫(yī)院胸外科

目的 探討DP化療方案（多西紫杉醇＋順鉑）聯(lián)合博來霉素胸腔內(nèi)注射治療非小細胞肺癌（non-small cell carcinoma，NSCLC）并發(fā)惡性胸腔積液的療效及安全性。方法 58例晚期NSCLC并發(fā)惡性胸腔積液患者，將胸腔積液引流干凈后胸腔內(nèi)注射博來霉素，第2天采用DP方案進行全身化療，每例至少化療2個周期后觀察其療效及毒副反應(yīng)。結(jié)果 58例患者中獲CR 9例，PR 39例，SD 7例，PD 3例，胸腔積液控制的有效率為82.8%。主要毒副反應(yīng)為發(fā)熱、胸痛、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等，以Ⅰ級、Ⅱ級為主。結(jié)論 DP化療方案聯(lián)合博來霉素胸腔內(nèi)注射治療晚期NSCLC并發(fā)惡性胸腔積液的療效較好，毒副反應(yīng)可耐受，值得臨床推廣應(yīng)用。

肺腫瘤；非小細胞肺癌；惡性胸腔積液；博來霉素；DP化療方案

惡性胸腔積液是肺癌并發(fā)胸膜腔轉(zhuǎn)移的晚期表現(xiàn)，可影響患者的呼吸功能，加速病情的惡化，同時嚴重影響患者的生活質(zhì)量。胸腔穿刺抽液可暫時改善患者臨床癥狀，但反復(fù)抽取胸腔積液可導(dǎo)致體內(nèi)大量蛋白質(zhì)流失，致使患者營養(yǎng)狀況逐漸惡化。因此，有效地控制肺癌患者的惡性胸腔積液對緩解患者臨床癥狀、延長生存期及提高生活質(zhì)量有重要意義。我院2009年6月至2012年6月，應(yīng)用DP化療方案（多西紫杉醇+順鉑）聯(lián)合博來霉素胸腔內(nèi)注射治療晚期非小細胞肺癌（non-small cell carcinoma，NSCLC）并發(fā)惡性胸腔積液，取得較好的療效，毒副反應(yīng)可耐受。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組58例均為晚期NSCLC并發(fā)單側(cè)胸腔積液者，其中男性36例，女性22例，年齡35～78歲，平均年齡56歲。所有患者均經(jīng)手術(shù)、纖維支氣管鏡檢查或經(jīng)皮肺穿刺活檢確診。右肺癌24例，其中中心型10例，周圍型14例；左肺癌34例，其中中心型13例，周圍型21例。鱗癌20例，腺癌37例，腺鱗癌1例。治療前行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查均正常，WBC＞4.0×109/L，PLT＞100×109/L，預(yù)計生存期＞3個月，KPS評分均為60分以上。所有患者均為初治病例并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

全組患者均接受以下治療：①經(jīng)超聲檢查定位后行胸腔穿刺術(shù)，置入中心靜脈導(dǎo)管，其末端連接引流袋持續(xù)引流。一般2～5 d胸腔積液引流干凈后撤去引流袋，盡量抽凈積液。經(jīng)導(dǎo)管注入博來霉素（日本化藥珠式會社高崎工廠生產(chǎn)，批準文號H20090885）60 mg＋0.9%氯化鈉溶液50 ml，同時注入2%利多卡因注射液5 ml以減少胸痛，2 h內(nèi)囑患者每15 min改變體位1次，以使藥物均勻地分布于胸膜腔。密封導(dǎo)管并觀察48 h后拔管。②于胸腔灌注的第2天進行全身化療。DP化療方案：多西紫杉醇75 mg/m2溶于生理鹽水250 ml中，靜脈滴注1 h，d1；順鉑總量為75mg/m2，分3 d靜滴。每21 d為1個周期，每例至少化療2個周期。每次化療前予抗過敏、止吐、止痛等對癥處理。③積極防治骨髓抑制等化療毒副反應(yīng)?；熀螽?dāng)白細胞降至2.0×109/L以下或中性粒細胞降至1.0×109/L以下時，應(yīng)及時應(yīng)用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療。

1.3 療效評價

療效評價參照WHO標準分為完全緩解（CR）：胸腔積液完全消失，持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：胸腔積液減少大于50%，持續(xù)4周以上；疾病穩(wěn)定（SD）：胸腔積液增多不足25%，減少不足50%；疾病進展（PD）：胸腔積液增多超過25%。以（CR+PR）計算有效率（RR）。治療毒副反應(yīng)的評價依據(jù)WHO制定的抗癌藥物急性與亞急性反應(yīng)的分級標準分為0～Ⅳ級。治療期間每周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，記錄患者一般狀況及臨床癥狀。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

58例均可評價療效，其中獲CR 9例，PR 39例，SD 7例，PD 3例，有效率為82.8%?；颊咝貝?、氣短等癥狀以及生活質(zhì)量均得到不同程度的改善。

2.2 毒副反應(yīng)

本組毒副反應(yīng)為發(fā)熱、胸痛、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等，其中以惡心嘔吐、脫發(fā)、白細胞減少為多見，無嚴重肝腎功能損害，無心臟毒性及變態(tài)反應(yīng)等嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。見表1。

表158 例患者毒副反應(yīng)觀察的結(jié)果［n（%）］

3 討論

惡性胸腔積液是臨床較為常見的醫(yī)學(xué)難題之一。在60歲以上的老年胸腔積液患者中惡性胸腔積液占首位（62.2%～79.4%），其中肺癌是最常見的病因，占30%～49%［1］。惡性胸腔積液的特點是生長迅速、難以控制，多為血性積液，常引起呼吸困難、胸痛，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。肺癌一旦繼發(fā)惡性胸腔積液即表明病情已進入晚期，有效控制胸腔積液的生成能在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量，延長生存時間，并為進一步治療原發(fā)腫瘤創(chuàng)造條件。目前臨床上主要通過抑制腫瘤生長和徹底封閉胸膜腔兩條途徑控制胸腔積液的生長［2］。

多西紫杉醇為紫杉醇類抗腫瘤藥物，可與游離的微管蛋白結(jié)合，使微管穩(wěn)定化，將細胞阻斷于M期，進而抑制腫瘤細胞的生長。多項研究證實，多西紫杉醇作為第三代化療藥物聯(lián)合順鉑（DP方案）是目前治療晚期NSCLC有效的一線化療方案之一［3］。對于肺癌引起的惡性胸腔積液，在全身化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合胸膜腔灌注局部治療，可有效地控制惡性胸腔積液的生長。胸腔內(nèi)灌注的藥物品種繁多，包括細胞毒性藥物如順鉑、絲裂霉素、博來霉素等；生物制劑如高聚生、胞必佳、沙培林等［1，4］；中藥制劑如欖香烯；分子靶向治療藥物如恩度、吉非替尼等［5］。其中，博萊霉素是一種殺瘤和抑瘤的細胞毒性藥物，它有輕度的胸膜腔硬化作用，使壁層胸膜與臟層胸膜粘連，從而抑制胸腔積液的生長［6］。博萊霉素具有以下優(yōu)點：無骨髓抑制及免疫抑制作用；緩解期長，局部刺激輕；胸膜腔內(nèi)給藥對肺組織毒性?。荒褪苄暂^好，不影響同時化療。

采用全身化療可直接殺滅胸膜上的轉(zhuǎn)移瘤及原發(fā)病灶腫瘤細胞，有助于控制胸腔積液的形成，但由于胸膜的屏障作用，單純?nèi)砘煹男Ч焕硐?。胸腔?nèi)注入博萊霉素，其局部濃度較血漿濃度高10倍，且可較長時間地停留在胸膜轉(zhuǎn)移腫瘤，同時使臟壁層胸膜粘連，使胸膜腔消失而控制胸腔積液的發(fā)生。葉艷平等［6］研究結(jié)果顯示，博來霉素胸腔內(nèi)注射治療肺癌惡性胸腔積液的有效率為85.7%。江聯(lián)萍等［7］報道博萊霉素胸腔內(nèi)注射控制惡性胸腔積液的有效率為76.0%。本組資料采用DP方案化療的同時，用博來霉素胸腔內(nèi)注入治療晚期NSCLC并發(fā)惡性胸腔積液，胸水控制的有效率為82.8%，患者全身癥狀有所改善，與上述研究結(jié)果基本一致。本組部分病例胸腔積液控制不理想甚至病情進展可能與腫瘤病期較晚、靜脈化療期間應(yīng)用激素、胸腔內(nèi)注射博來霉素的劑量、及頻次以及腫瘤組織對DP方案敏感性差等有關(guān)。

DP方案化療的主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少，血紅蛋白下降，血小板減少亦較常見，一般發(fā)生在用藥1周左右，2～3周可恢復(fù)。本組白細胞減少的發(fā)生率為91.4%，其中Ⅰ級、Ⅱ級共48例（82.8%）。此外，胃腸道反應(yīng)亦常見，惡心嘔吐的發(fā)生率為87.9%，經(jīng)對癥處理，一般3～5 d均基本緩解。這與李秀華等［8］的報道一致。本組所有病例未見危及生命的嚴重毒副反應(yīng)發(fā)生。

總之，DP方案化療聯(lián)合博來霉素胸腔內(nèi)灌注治療晚期NSCLC并發(fā)惡性胸腔積液，兼有抑制腫瘤生長和封閉胸膜腔的雙重作用，實現(xiàn)標本兼治，能更好地控制胸腔積液的生成，有較好的近期療效，毒副反應(yīng)可耐受，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］ 張國良.實用胸部外科學(xué)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2007: 228-239.

［2］ 楊 寧，韓俊慶，盛 巍.惡性胸腔積液治療進展［J］.國際腫瘤學(xué)雜志，2010，37（9）：682-685.

［3］ 韓軼群，劉書盈，孫繼萍.多西他賽聯(lián)合鉑類治療126例晚期非小細胞肺癌臨床觀察［J］.臨床肺科雜志，2013，18（2）：219-221.

［4］ 曾貴林，楊雪梅.惡性胸腔積液局部治療臨床分析［J］.臨床合理用藥雜志，2013，6（13）：11，23.

［5］ Kimura H，F(xiàn)ujiwara Y，Sone T，et al.EGFR mutation status in tumorderived DNA from pleural effusion fluid is a practical basis for predicting the response to gefitinib［J］.Br J Cancer，2006，95（10）: 1390-1395.

［6］ 葉艷平，劉羽翔，曹承啟，等.博萊霉素胸腔內(nèi)注射治療肺癌癌性胸腔積液的臨床療效觀察［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2006，11（1）：57-59.

［7］ 江聯(lián)萍，戴月娣，陶 莉，等.欖香烯、博萊霉素以及兩藥聯(lián)合治療惡性胸腔積液臨床觀察［J］.中國癌癥雜志，2009，19（3）：218-220.

［8］ 李秀華，孫傳恕，蔣 葵，等.多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床分析［J］.中國實用醫(yī)藥，2012，7（12）：27-28.

［2013-10-31收稿］［2013-12-17修回］［編輯 阮萃才］

R734.2

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1674-5671（2014）01-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.14

賴小剛。E-mail：laixg51@163.com