戴建義，蘇菲菲，黃墨荷，楊守峰

利奈唑胺治療結(jié)核病的臨床療效及安全性

戴建義，蘇菲菲，黃墨荷，楊守峰

目的 評(píng)價(jià)利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病的臨床療效及安全性。方法 將我院收治的42例耐藥結(jié)核病患者隨機(jī)分為觀察組25例和對(duì)照組17例，對(duì)照組給予常規(guī)化療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利奈唑胺；對(duì)比兩組患者臨床療效，并分析不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者臨床病癥改善情況、影像學(xué)改變情況以及痰菌變化情況均優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病臨床療效顯著，不良反應(yīng)可控，可以用于耐藥結(jié)核病的治療。

利奈唑胺；結(jié)核病；臨床療效；安全性

0 引言

結(jié)核病是嚴(yán)重威脅人類健康的一種慢性傳染性疾病，據(jù)WHO調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球約有20億人感染結(jié)核病，每年新增患者高達(dá)1000萬(wàn)[1]。我國(guó)是結(jié)核病的高發(fā)國(guó)家，結(jié)核病患者居世界第二位，每年死于結(jié)核病的患者高達(dá)13萬(wàn)[2]，結(jié)核病是我國(guó)重點(diǎn)控制的重大疾病之一。近年來(lái)，耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生和發(fā)展引起學(xué)者的極大關(guān)注，但是目前尚無(wú)有效治療藥物，臨床療效較差，且死亡發(fā)生速度快，其危害性居各類傳染疾病首位。利奈唑胺(Lzd)是惡唑烷酮類抗生素，研究顯示，該藥具有較好的抗結(jié)核分枝桿菌的作用，且對(duì)耐藥菌株也顯示出顯著的抗菌活性。本研究對(duì)我院2009年1月至2012年5月收治的42例耐藥結(jié)核病患者采用Lzd進(jìn)行治療，觀察Lzd對(duì)廣泛耐藥結(jié)核病的臨床療效及安全性，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 資料來(lái)源于2009年1月至2012年5月我院收治的42例廣泛耐藥結(jié)核病患者，其中男31例，女11例，年齡17～68歲，平均年齡(44.7±15.8)歲。將42例患者隨機(jī)分為觀察組25例和對(duì)照組17例，兩組患者在性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者在治療前2個(gè)月內(nèi)痰液培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌為陽(yáng)性，且藥敏試驗(yàn)滿足WHO的廣泛耐藥結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②入院時(shí)胸片顯示存在結(jié)核病灶；③治療前1周痰液涂片為陽(yáng)性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有嚴(yán)重肝、腎、造血系統(tǒng)及心腦血管系統(tǒng)疾病；②有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病(如腫瘤、艾滋病等)；③妊娠及哺乳期婦女；④有精神疾病史或無(wú)法配合治療的患者；⑤對(duì)利奈唑胺過敏者。

1.4 治療方法 對(duì)照組按照WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》中推薦的治療方法[4]：采用大劑量異煙肼[16 mg/(kg·d)]，吡嗪酰胺，阿米卡星或加替沙星或莫西沙星或卷曲霉素；根據(jù)每位患者的具體情況設(shè)計(jì)合理的治療方案。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利奈唑胺，利奈唑胺治療方法：開始治療時(shí)給予0.6 g，2次/d，治療1～2個(gè)月后，根據(jù)患者的耐藥性和不良反應(yīng)發(fā)生情況，減至1次/d，治療4～10個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效指標(biāo) 治療3個(gè)月時(shí)對(duì)患者的臨床表現(xiàn)、癥狀和體征進(jìn)行評(píng)價(jià)；采用PCR對(duì)痰結(jié)核分枝桿菌和痰抗酸染色涂片進(jìn)行檢測(cè)；治療3～6個(gè)月后每2周復(fù)查1次；治療半年后每月復(fù)查1次。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考《中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床診療指南》(2005年)制定的標(biāo)準(zhǔn)，并參考胸片檢查結(jié)果和痰結(jié)核分枝桿菌結(jié)果。

1.5.2 安全性指標(biāo) 治療3個(gè)月內(nèi)每周檢查患者肝、腎功能，凝血指標(biāo)，血、尿常規(guī)；治療3～6個(gè)月后每2周復(fù)查1次；治療半年后每月復(fù)查1次。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以率的形式表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比 觀察組患者臨床癥狀改善情況、影像學(xué)改變情況以及痰菌變化情況均優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比(例，%)

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況及處理 觀察組有8例出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，減少藥量后癥狀減輕；8例出現(xiàn)貧血或白細(xì)胞減少，2例貧血患者給予輸血治療，2周后檢查正常；4例出現(xiàn)末梢神經(jīng)炎，給予維生素B6治療后明顯改善；4例有凝血指標(biāo)異常但無(wú)臨床意義；6例出現(xiàn)尿蛋白強(qiáng)陽(yáng)性，對(duì)癥處理后消失。其中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

廣泛耐藥結(jié)核病是指結(jié)核病的患者所排出的結(jié)核分枝桿菌至少對(duì)利福平、異煙肼及一種針劑抗結(jié)核治療藥物耐藥。2006年WHO證實(shí)了耐藥結(jié)核病的存在，該病的出現(xiàn)給全球帶來(lái)極大恐慌。由于缺少特效藥物，導(dǎo)致該病的死亡率高居不下，且疾病進(jìn)展快，該病的危害程度已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他傳染性疾病，成為影響人類生命的主要?dú)⑹?。?dǎo)致耐藥結(jié)核病的因素較多，歸納起來(lái)主要有兩點(diǎn)[5]：首先對(duì)結(jié)核病的控制力度不夠，引發(fā)了結(jié)核分枝桿菌耐藥菌的出現(xiàn)；其次藥物使用不當(dāng)，特別是二線抗結(jié)核藥的濫用，加之各地的藥物使用監(jiān)管不力，導(dǎo)致了耐藥菌的出現(xiàn)。肖和平[6]研究證實(shí)，耐藥結(jié)核病的發(fā)生與結(jié)核藥物的使用時(shí)間和二線抗結(jié)核藥的使用種類呈正相關(guān)；此外，女性發(fā)病率高于男性。

Lzd是惡唑烷酮類抗生素，它主要通過與結(jié)核分枝桿菌的核糖體40s亞基結(jié)合，抑制了70s起始物的形成，從而在早期階段對(duì)細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成起到抑制作用。研究顯示，Lzd具有強(qiáng)大的殺滅結(jié)核分枝桿菌的作用，防突變濃度較低，藥時(shí)曲線下面積較大，這說(shuō)明該藥產(chǎn)生耐藥的幾率較低[7]。黃海榮等[8]采用利奈唑胺方案治療11例耐藥結(jié)核病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者在(53.7±13.2)d細(xì)菌培養(yǎng)均陰轉(zhuǎn)，患者臨床癥狀明顯改善，影像學(xué)顯示病灶吸收好。唐神結(jié)等[9]采用利奈唑胺對(duì)7例耐藥結(jié)核病患者進(jìn)行治療，平均治療時(shí)間13個(gè)月，6例完成治療，1例中斷治療。大量研究證實(shí)，長(zhǎng)期使用利奈唑胺患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。顧芬等[10]采用半量利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病，在治療6個(gè)月內(nèi)有23%的患者出現(xiàn)外周神經(jīng)炎，27%患者發(fā)展呈視神經(jīng)炎，18%出現(xiàn)貧血且需要進(jìn)行輸血治療。

本研究中，觀察組患者臨床癥狀改善情況、影像學(xué)改變情況以及痰菌變化情況均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明利奈唑胺可以快速緩解患者的臨床病癥，促進(jìn)病灶的快速吸收和空洞閉合，加速細(xì)菌的陰轉(zhuǎn)。觀察組各不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在治療過程中我們發(fā)現(xiàn)，雖然該藥的不良反應(yīng)發(fā)生率高，但是在治療過程中密切觀察并及時(shí)處理，對(duì)整體治療方案影響較小。

綜上所述，Lzd治療耐藥結(jié)核病臨床療效顯著，不良反應(yīng)可控，綜合考慮認(rèn)為可以用于耐藥結(jié)核病的治療。但是由于本研究病例數(shù)較少，且未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，因此，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

[1] Alamo ST,Kunutsor S,Walley J,et al.Performance of the new WHO diagnostic algorithm for smear-negative pulmonary tuberculosis in HIV prevalent settings:a multisite study in Uganda[J].Tropical Medicine and International Health,2012,17(7):884-895.

[2] 孫果梅,高謙,彭文祥,等.結(jié)核病空間流行病學(xué)研究進(jìn)展[J].中華流行病學(xué)雜志,2010,31(10):1188-1191.

[3] Ouattara E,Messou E,Gabillard D,et al.Are a past history of tuberculosis and WHO clinical stage associated with incident tuberculosis in adults receiving antiretroviral therapy?,reply to Lawn et al[J].AIDS,2007,21(3):389-390.

[4] Falzon D,Jaramillo E,Schünemann HJ,et al.WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis:2011 update[J].The European Respiratory Journal,2011,38(3):516-528.

[5] 李鈞,吳虹,張中權(quán),等.泛耐藥結(jié)核病形成的原因[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志,2013,36(12):45-46.

[6] 肖和平.中國(guó)耐藥結(jié)核病的流行現(xiàn)狀與治療對(duì)策[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2010,33(7):481-482.

[7] 王月,李鑫.利奈唑胺治療廣泛耐藥結(jié)核病的臨床療效評(píng)價(jià)[J].臨床肺科雜志,2013,18(4):719-720.

[8] 黃海榮,于霞,姜廣路,等.利奈唑胺對(duì)分枝桿菌體外抑菌作用的初步研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2011,34(8):575-578.

[9] 唐神結(jié),張青,肖和平,等.利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2010,33(8):567.

[10]顧芬,范黎萍,黃亞菊,等.利奈唑胺治療廣泛耐藥肺結(jié)核病的效果觀察及不良反應(yīng)的處置[J].中國(guó)防癆雜志,2011,33(10):691-692.

Clinical observation and safety analysis of linezolid on tuberculosis

DAI Jian-yi,SU Fei-fei,HUANG Mo-he,YANG Shou-feng

(Department of Infection,The Hospitals of Wenzhou,Wenzhou 325000,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of linezolid in the treatment of drug resistant tuberculosis (TB).Methods 42 cases of TB patients in our hospital were randomly divided into observation group (n=25) and control group (n=17),control group was given conventional chemotherapy,observation group was added with linezolid on the basis of control group.The clinical curative effect of the two groups was compared,and the occurrence of adverse reactions was analyzed.Results The improvement of clinical symptom,the imaging changes and sputum of observation group were superior to those of control group,there was significant difference between the two groups (P<0.05);the incidence of adverse reactions had no significant difference between the two groups (P>0.05).Conclusion Clinical efficacy of linezolid in the treatment of drug-resistant TB is significant,has low adverse reactions,and can be used for the treatment of drug resistant tuberculosis.

Linezolid;Tuberculosis;Clinical efficacy;Safety

2013-06-25

浙江省溫州市中心醫(yī)院感染科，溫州 325000