郭豐敏，劉雄偉，潘博文，石 洋，劉雄利，周 英

(貴州大學(xué)藥學(xué)院，貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州 貴陽 550025)

吲哚骨架在天然產(chǎn)物和治療藥物實(shí)體中是一種重要的結(jié)構(gòu)［1］，故在很多結(jié)構(gòu)中引入吲哚基團(tuán)或?qū)胚峁羌苓M(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是開發(fā)和研究新型功能分子的有效途徑。由于其存在抗氧化、抗菌和殺蟲功效等生物學(xué)作用，吲哚取代物的制備近來得到廣泛關(guān)注［2］。吲哚是一個(gè)富電子的雜環(huán)芳香化合物，可接受親電試劑的進(jìn)攻，其Michael加成反應(yīng)是一種強(qiáng)有力的碳-碳鍵形成的合成途徑［3］，這些反應(yīng)在富電子的芳雜環(huán)的烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用很廣。在眾多Michael加成反應(yīng)中，吲哚與α，β-不飽和羰基化合物的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)被廣泛研究［4-5］。鑒于吲哚結(jié)構(gòu)在天然產(chǎn)物和潛在藥物中的普遍存在，以及吲哚這種芳香類雜環(huán)的不對(duì)稱烷基化合成在許多天然產(chǎn)物和藥物的合成中的重大意義，國(guó)內(nèi)外關(guān)于吲哚與α，β-不飽和羰基化合物的催化性不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)的發(fā)展做了大量的工作［6-7］。本文現(xiàn)對(duì)吲哚與不同類型的Michael反應(yīng)受體的不對(duì)稱反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1 吲哚與烯酮的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)

1.1 一般烯酮

2007年，Gonzalo Blay等人報(bào)道了用 Zr(OtBu)4與以聯(lián)萘酚為基礎(chǔ)的配合物作為催化劑催化烯酮與吲哚的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)率高且具有高過98%ee(圖 1)［8］。

圖1 Gonzalo Blay等人報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.1 Catalytic reactions reported by Gonzalo Blay

同年，Giuseppe Bartoli等人報(bào)道了一個(gè)用有機(jī)銨鹽催化劑催化的此類反應(yīng)，其產(chǎn)量跟對(duì)映體選擇性分別在56% ～99%和70% ～96%之間，隨反應(yīng)物的差異有所不同，但多數(shù)較高(圖2)［9］。

圖2 有機(jī)銨鹽催化的反應(yīng)Fig.2 Organic salts catalyzed reactions

2012年Dawid Lyzwa等人報(bào)道了另一由有機(jī)催化劑催化的在高壓加速下的吲哚與酮的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)，此反應(yīng)特別適合四元立體碳中心的構(gòu)建。在這種有機(jī)催化劑的催化下，吲哚與一般α，β-不飽和酮反應(yīng)在高產(chǎn)率的條件下有高達(dá)90%的對(duì)映選擇性，吲哚與β，β-二取代的烯酮反應(yīng)也可在較好產(chǎn)率下有高達(dá)80%的對(duì)映選擇性(圖 3)［10］。

圖3 Dawid Lyzwa等人報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.3 Catalytic reactions reported by Dawid Lyzwa

1.2 α’－羥基烯酮

2005年，Claudio Palomo等報(bào)道了用二噁唑啉的二價(jià)銅配合物做催化劑催化的α′-羥基烯酮與吲哚的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)。該催化劑下的反應(yīng)表現(xiàn)出了極佳的反應(yīng)產(chǎn)率(86% ～96%)和對(duì)映選擇性(93% ～98%)(圖 4)［11］。

圖4 Claudio Palomo報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.4 Catalytic reactions reported by Claudio Palomo

在2010年，Yang lei等人報(bào)道了β-芳基-α′-羥基烯酮與吲哚的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)，反應(yīng)的催化劑為手性布朗斯特酸的金屬鹽。這種α′-羥基烯酮類與吲哚的反應(yīng)在此催化劑作用下產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都非常好，特別是在β-芳基的對(duì)位有吸電子基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)率高達(dá)90%，ee值高達(dá)91%(圖 5)［12］。

圖5 手性布朗斯特酸的金屬鹽催化的反應(yīng)Fig.5 Chiral Bronsted acid salt catalytic reaction

1.3 查爾酮

2010年Xiaoming Feng等人報(bào)道了查爾酮與吲哚在催化劑L10-Sc(OTf)3體系下的反應(yīng)。該反應(yīng)產(chǎn)率可達(dá)到99%，且有92%的ee值。此催化劑對(duì)除查爾酮的其他不飽和酮也有較好的催化作用，催化效果與酮的類型及吲哚上的取代基有一定關(guān)系，但產(chǎn)率和 ee值均較高(圖 6)［13］。

圖6 L10-Sc(OTf)3催化的反應(yīng)Fig.6 L10-Sc(OTf)3 catalytic reaction

另外還有許多研究小組開發(fā)了許多催化劑，但是隨取代基的不同變化較大，且產(chǎn)率和ee變化較大。諸如2010年Tsubasa Sakamoto等人［14］和2010同一年Elisa G.Gutierrez等人［15］等研究小組開發(fā)的聯(lián)萘磷酸類催化劑。

1.4 β －三氟甲基 －α，β －烯酮

2010年Gonzalo Blay等人報(bào)道了用手性聯(lián)二萘酚衍生物與Zr(OtBu)4形成的配合物催化β-三氟甲基-α，β-烯酮與吲哚的反應(yīng)(圖7)。在研究的多種吲哚衍生物中，除少數(shù)取代產(chǎn)物在此催化體系下產(chǎn)率和ee均較低外，其他都表現(xiàn)出良好的催化活性(87% ～99%yield，70% ～96%ee)［16］。

圖7 Gonzalo Blay等人報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.7 Catalytic reactions reported by Gonzalo Blay

1.5 含雜環(huán)的 α，β －烯酮

2008年P(guān)radeep K.Singh and Vinod K.Singh報(bào)道了一種吲哚與1-氧代-2-烯酮-吡啶在手性2，6-二-(5’，5’-二苯基噁唑啉)吡啶與Cu(Ⅱ)形成的配合物催化下發(fā)生的高對(duì)映選擇性Michael加成反應(yīng)(圖8)。此催化劑在吲哚烷基化反應(yīng)中可使產(chǎn)率高達(dá)97%，且具有非常好的對(duì)映選擇性(99%ee)［17］。

圖8 Pradeep K.Singh和 Vinod K.Singh報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.8 Catalytic reactions reported by Pradeep K.Singh＆ Vinod K.Singh

在2012年，Jimil George and B.V.Subba Reddy也報(bào)道了吲哚與1-氧代-2-烯酮-吡啶的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)。他們使用的催化劑是5 mol%的glucoBOX-Cu(Ⅱ)，這是第一次報(bào)道的用于吲哚的對(duì)映選擇性Friedel-Crafts反應(yīng)的基于糖的配體催化劑。此反應(yīng)產(chǎn)率極好，有高達(dá)99%的 ee 值(圖 9)［18］。

圖9 glucoBOX-Cu(Ⅱ)催化的反應(yīng)Fig.9 glucoBOX-Cu(Ⅱ)catalytic reactions

關(guān)于α，β-不飽和-2-酰基咪唑與吲哚的對(duì)映選擇性Michael加成反應(yīng)已有一些報(bào)道。其中David A.Evans及其研究小組分別在2005年［19］、2006年［20］、2007 年［21］報(bào)道了 2，6- 二 - 噁唑啉吡啶與三氟甲烷磺酸鈧形成的配合物作為吲哚與含咪唑基烯酮的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)催化劑。研究小組在三篇報(bào)道中不斷對(duì)催化劑結(jié)構(gòu)中的取代基、催化劑的用量、溶劑及反應(yīng)溫度進(jìn)行完善和更新，使催化劑活性與對(duì)映體選擇性更好(圖10)。

圖10 David A.Evans及其研究小組報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.10 Catalytic reactions reported by David A.Evans’s team

在 2009年，Arnold J.Boersma等報(bào)道了以DNA為基礎(chǔ)的催化劑來催化此類反應(yīng)。這種催化劑催化效率高，在報(bào)道的幾個(gè)例子里產(chǎn)率很好，且有高達(dá)99%的 ee值(圖 11)［22］。

圖11 DNA為基礎(chǔ)的催化劑催化的反應(yīng)Fig.11 Catalyst catalytic reactions based on DNA

2 吲哚與烯醛的不對(duì)稱Michael反應(yīng)

2002年，Joel F.Austin等人在前人研究基礎(chǔ)上開發(fā)了一類有效的咪唑啉酮催化劑(Cat.1，2)。催化劑1或2和協(xié)同催化劑TFA和p-TSA能很好地催化N-甲基吲哚與(E)-丙烯基甲醛的對(duì)映選擇性的Michael加成反應(yīng)。反應(yīng)具有很高的對(duì)映選擇性(≥85%ee)和反應(yīng)產(chǎn)率(yield≥70%)。另外，此催化劑在低溫(-83oC)時(shí)使用i-PrOH(15%V/V in CH2Cl2)作為溶劑也可以得到具有很好對(duì)映選擇性的產(chǎn)物(84%產(chǎn)率，92%ee)(圖12)［23］。

圖12 Joel F.Austin等人報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.12 Catalytic reactions reported by Joel F.Austin

到2007年，Chang-Feng Li等報(bào)道了一種高效且可用于分子內(nèi)成環(huán)的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)，此催化劑催化下的此類反應(yīng)產(chǎn)率可高達(dá)95%，并且有高達(dá)93%的ee值(圖13)［24］。

圖13 Chang-Feng Li等人報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.13 Catalytic reactions reported by Chang-Feng Li

2009年，Liang Hong等報(bào)道了一種用于吲哚和α，β-不飽和醛的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)的堿性催化劑。這種催化劑避開了以往的酸性催化，使反應(yīng)可以在堿性條件下順利進(jìn)行。并且，這種在三乙胺中進(jìn)行的堿性催化反應(yīng)產(chǎn)率非常高，對(duì)映體選擇性也很高(圖 14)［25］。

圖14 Liang Hong等報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.14 Catalytic reactions reported by Liang Hong

3 吲哚與α，β－不飽和酯的不對(duì)稱Michael反應(yīng)

2003年David A.Evans等報(bào)道了用2，6-二-噁唑啉吡啶與三氟甲烷磺酸鈧形成的配合物催化吲哚與α，β-不飽和酯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)(圖15)。反應(yīng)產(chǎn)率較高，立體選擇性也較好，并且是近年來唯一單獨(dú)報(bào)道的此類反應(yīng)催化劑［26］。

圖15 David A.Evans等報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.15 Catalytic reactions reported by David A.Evans

4 β，γ－不飽和－α－酮基酯的不對(duì)稱Michael反應(yīng)

由于β，γ-不飽和-α-酮基酯的多位點(diǎn)性，此類化合物與吲哚反應(yīng)同時(shí)會(huì)有1，2和1，4加成兩種產(chǎn)物，故一般反應(yīng)產(chǎn)率和對(duì)映體選擇性不是很高。2007年Magnus Rueping研究小組和2011年Jian Lv及其研究小組分別報(bào)道了由手性布朗斯特酸類催化的吲哚類化合物與β，γ-不飽和-α-酮基酯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)(圖16)［27-28］。

圖16 Magnus Rueping研究小組和Jian Lv研究小組報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.16 Catalytic reactions reported by Magnus Rueping’team ＆ Jian Lv’s team

5 吲哚與硝基烯的不對(duì)稱Michael反應(yīng)

2011年Jing Wu等人報(bào)道了用手性二磺酰胺二胺與Cu(OTf)2的配合物作為催化劑催化吲哚與硝基烯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)，催化活性強(qiáng)，反應(yīng)有高達(dá)99%的產(chǎn)率和97%的ee值(圖17)［29］。

圖17 Jing Wu報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.17 Catalytic reactions reported by Jing Wu

同一年，Takayoshi Arai等報(bào)道了吲哚與α-取代的硝基烯在新型咪唑啉-氨基苯酚L2與Cu(Ⅱ)的配合物的催化作用下的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)(圖18)。隨反應(yīng)中底物取代基的不同產(chǎn)率和ee有差別，但總體催化效率較好，產(chǎn)率可高達(dá)94%，ee 值高達(dá) 92%［30］。

圖18 Takayoshi Arai等報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.18 Catalytic reactions reported by Takayoshi Arai

2012年Yang Jia等報(bào)道了由二苯基胺連接的二噁唑啉和二噻唑啉L1與Zn(Ⅱ)配合物作為催化劑催化的吲哚跟2-氫-3-硝基-苯并吡喃的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)(圖19)。該反應(yīng)在溫和條件下以高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性(高達(dá)95%ee)得到雙立體中心的物質(zhì)結(jié)構(gòu)［31］。

圖19 Yang Jia等報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.19 Catalytic reactions reported by Yang Jia

6 吲哚與烷叉丙二酸酯的不對(duì)稱Michael反應(yīng)

2002年Jian Zhou和Yong Tang報(bào)道了用手性三噁唑啉與Cu(OTf)2·6H2O的配合物作為催化劑來催化吲哚與苯亞甲基丙二酸酯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)(圖 20)［32］。

圖20 手性三噁唑啉與Cu(OTf)2·6H2 O的配合物催化的反應(yīng)Fig.20 Chiral trioxazoline and Cu(OTf)2·6H2 O complexes catalytic reaction

2005年Shoko Yamazaki and Yuko Iwata報(bào)道了另外的手性二唑啉類物質(zhì)與Cu(OTf)2組合催化劑來催化此類反應(yīng)。此催化劑催化的此類反應(yīng)對(duì)映體選擇性非常好，高達(dá)95%ee(圖 21)［33］。

在2011年Lele Wen等人對(duì)三氟乙烯基丙二酸酯與吲哚的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)的催化劑進(jìn)行了報(bào)道。最終遴選出催化活性非常好的手性二噁唑啉類與銅的混合物作為催化劑(圖22)［34］。

圖21 Shoko Yamazaki and Yuko Iwata報(bào)道的催化反應(yīng)Fig.21 Catalytic reactions reported by Shoko Yamazaki and Yuko Iwata

圖22 手性二噁唑啉類與銅的混合物催化的反應(yīng)Fig.22 Chiral dioxazoline and Cu2+catalytic reactions

7 展望

目前可以作為受體與吲哚發(fā)生不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)的化合物類型(烯酮、烯醛、烯酯、硝基烯等)都有研究，特別是烯酮類物質(zhì)。并且隨著新催化劑的不斷發(fā)展，反應(yīng)產(chǎn)率和對(duì)映選擇性也將會(huì)不斷提高。相信這類反應(yīng)會(huì)在有機(jī)合成界，特別是天然產(chǎn)物的合成中起到重要的促進(jìn)作用。并且相信這類反應(yīng)產(chǎn)生的具有吲哚骨架的手性化合物會(huì)在今后的藥物設(shè)計(jì)和研發(fā)中占據(jù)重要地位。

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