譚小波 石晶 付笑笑 張雅麗 張鐵民

小牛血去蛋白提取物眼用凝膠與玻璃酸鈉滴眼液防治LASIK術(shù)后干眼療效對比△

譚小波 石晶 付笑笑 張雅麗 張鐵民

小牛血去蛋白提取物；玻璃酸鈉；準分子激光原位角膜磨鑲術(shù)；干眼

目的比較小牛血去蛋白提取物眼用凝膠和1 g·L-1玻璃酸鈉防治準分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(laser in situ keratomileusis,LASIK)術(shù)后干眼的療效。方法將擬行LASIK的近視患者120例(240眼)隨機分為A、B兩組，術(shù)后分別使用小牛血去蛋白提取物眼用凝膠、1 g·L-1玻璃酸鈉眼液，每天4次滴眼，術(shù)后1周、2周和4周對2組患者進行眼表疾病指數(shù)問卷調(diào)查(ocular surface disease index,OSDI)評分，記錄患者的視力和屈光度，進行淚液分泌試驗、淚膜破裂時間檢查及眼表熒光素染色檢查。結(jié)果術(shù)后不同時間兩組患者視力和屈光度無明顯差別(均為P>0.05)。術(shù)后1周A組OSDI評分較低(P<0.05)，其他時間點兩組間沒有明顯差別(均為P>0.05)；A組術(shù)后眼部不適對日常生活的影響始終低于B組(P<0.05)；兩組術(shù)后因環(huán)境因素誘發(fā)眼部不適的情況無明顯差別(P>0.05)。A組術(shù)后不同時間淚膜破裂時間均長于B組(均為P<0.05)，但兩組間的淚液分泌試驗結(jié)果無明顯差別(均為P>0.05)。A組術(shù)后不同時間角膜熒光素染色評分均低于B組(均為P<0.01)。結(jié)論質(zhì)量分數(shù)20%小牛血去蛋白提取物眼用凝膠治療LASIK術(shù)后干眼比1 g·L-1玻璃酸鈉起效快，療效更好，更適于LASIK術(shù)后使用。

[眼科新進展，2014，34(7):651-654]

準分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(laser in situ keratomileusis，LASIK)是目前應用最廣泛的屈光矯治手術(shù)，其安全性、有效性獲得了醫(yī)患雙方的認可，然而這種手術(shù)伴隨一定程度的角結(jié)膜細胞損傷和功能紊亂，這種損傷引起的視力波動、組織愈合延遲和干眼等是困擾患者的常見問題[1]，因此術(shù)后需要局部滴用藥物預防炎癥發(fā)生、減輕手術(shù)反應和促進損傷修復。常用藥物有人工淚液、表皮細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子等，但這些藥物本身可能引起一些問題，如表皮細胞生長因子可能造成角膜上皮細胞異常增生和內(nèi)生、堿性成纖維細胞生長因子可能造成角膜基質(zhì)瘢痕形成等[2-3]。近年研究發(fā)現(xiàn)[4]，小牛血去蛋白提取物能夠加速角結(jié)膜損傷修復并減少瘢痕形成，因此可以應用于LASIK術(shù)后。本研究擬通過比較質(zhì)量分數(shù)20%小牛血去蛋白提取物眼用凝膠和1 g·L-1玻璃酸鈉滴眼液防治LASIK術(shù)后干眼的臨床療效，以期為LASIK術(shù)后患者制訂更合理的用藥方案。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2012年7月至2013年7月于我院準分子激光中心接受LASIK的近視患者120例(240眼)。本研究遵循赫爾辛基宣言和我國臨床試驗研究規(guī)范，所有患者已簽署并提交知情同意書。納入患者年齡<45歲且滿足以下標準:通過病史詢問和LASIK術(shù)前常規(guī)檢查符合手術(shù)適應證；近期(1周內(nèi))除LASIK術(shù)前必需的常規(guī)用藥外無其他眼部和全身用藥史。排除有其他眼部手術(shù)及外傷史；排除對研究藥物或?qū)φ账幬镏腥魏纬煞诌^敏者；排除妊娠和哺乳期婦女。

1.2分組及用藥方法采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，每組60例(120眼)。A 組:使用小牛血去蛋白提取物眼用凝膠(沈陽興齊制藥有限公司)，每天4次，每次1滴，滴入結(jié)膜囊內(nèi)。B組:使用1 g·L-1玻璃酸鈉滴眼液，每天4次滴眼。2組均治療4周，分別于用藥后1周、2周和4周對2組患者干眼癥狀和體征進行觀察并評分。本研究開始時間均為上午9～12點，所有納入患者均在同一醫(yī)師指導下填寫調(diào)查問卷并進行相應檢查。

1.3手術(shù)方法手術(shù)采用193 nm氟化氬準分子激光(NIDEK-NC5000，日本)，瓣厚110 μm(Moria，法國)，切削直徑6.5 mm，修邊區(qū)0.5 mm，單區(qū)切削。術(shù)后除研究用藥外，另外使用1 g·L-1氟米龍術(shù)后1周每天4次滴眼，以后每周減少1次，共4周。同時使用5 g·L-1左氧氟沙星滴眼1周。

1.4干眼癥狀評價所有患者首先填眼表疾病指數(shù)問卷調(diào)查(ocular surface disease index，OSDI)[5]，該問卷分為眼部自覺不適(畏光、異物感、酸痛、視物模糊、視力下降)、眼部不適的日常影響(閱讀、夜間行車、看電腦、看電視)及引發(fā)眼部不適的環(huán)境因素(風、干燥、空調(diào))三部分，每一問答按照嚴重程度(從無、有時、一半時間、總是)分為0～4分，每部分評分=該部分總分值×25/回答問題數(shù)量，評分越高說明患者的眼表健康狀況越差。

1.5干眼體征評價

1.5.1遠視力及驗光檢查遠視力檢查采用國際標準視力表。驗光采用AR-330A/310A自動驗光儀(尼德克，日本)，結(jié)果以等效球鏡表示。

1.5.2淚液分泌試驗淚液分泌試驗(Schimer I test，SIT)采用淚液檢測濾紙(天津晶明)，將試紙末端折疊后置于下瞼結(jié)膜囊中外1/3交界處，囑患者輕閉眼。5 min后取出，等待2 min后觀察并記錄濕長。重復2次，取其平均值。

1.5.3淚膜破裂時間淚膜破裂時間(break up time，BUT)在SIT結(jié)束半小時后進行，采用熒光素鈉眼科檢測試紙(天津晶明)，將試紙末端折疊后置于下瞼結(jié)膜囊中外1/3交界處，囑患者瞬目數(shù)次后以鈷藍光照明觀察并記錄從最后1次瞬目到角膜表面出現(xiàn)第1個黑斑的時間。重復3次取其平均值。

1.5.4眼表活體染色角膜熒光素染色(fluorescent，F(xiàn)L):在進行BUT檢測的同時進行。方法為將眼表分為鼻側(cè)瞼裂部球結(jié)膜、顳側(cè)瞼裂部球結(jié)膜及角膜3 個區(qū)域，每一區(qū)域的染色程度分0～3級，0級為無染色，1級為散狀點狀染色，2級為密集型點狀染色，3級為片狀染色，共0～9分。

1.6統(tǒng)計學方法本研究采用SPSS 12.0軟件包進行統(tǒng)計分析。兩組間患者年齡和屈光度比較采用兩獨立樣本t檢驗，性別構(gòu)成比采用χ2檢驗。兩組間主觀癥狀評分比較和FL評分比較采用Wilcoxon非參數(shù)統(tǒng)計秩和檢驗。BUT和SIT結(jié)果比較采用兩獨立樣本t檢驗，同組前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1一般結(jié)果120例患者參與隨訪，10例患者失訪，2例患者未按最初分配方案治療，最終全部參與完成者共108例(216眼)，失訪的主要原因為患者拒絕繼續(xù)參與研究。完成研究者中A組:男22例、女36例，年齡(34.2±4.5)歲，屈光度(-4.50±2.21)D。B組:男20例、女30例，年齡(36.4±9.6)歲，屈光度(-4.78±1.99)D。兩組患者術(shù)前基線情況一致(均為P>0.05)。

2.2LASIK術(shù)后視力和屈光度比較同一組內(nèi)患者術(shù)后視力不隨時間發(fā)生變化(均為P>0.05)。兩組間術(shù)后視力在同一時間點比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。同一組內(nèi)患者術(shù)后2周和4周的屈光度無明顯差別(均為P>0.05)，但均低于術(shù)后1周(均為P<0.05)。兩組間術(shù)后屈光度在不同時間點比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05；見表1)。

2.3LASIK術(shù)后兩組眼部OSDI評分比較同一組內(nèi)患者術(shù)后OSDI評分隨時間延長逐漸降低(P<0.05，見表2)。術(shù)后1周A組OSDI評分較低(P<0.05)，其他時間點兩組間無明顯差異(均為P>0.05)。同一組內(nèi)患者術(shù)后眼部不適對日常生活的影響逐漸降低(P<0.05)，但A組患者術(shù)后眼部不適對日常生活的影響始終低于B組(均為P<0.05)。同一組內(nèi)患者術(shù)后因環(huán)境因素誘發(fā)眼部不適的情況隨時間逐漸改善(均為P<0.05)，但兩組間術(shù)后不同時間點因環(huán)境因素誘發(fā)眼部不適的情況無明顯差異(均為P>0.05)。

表1 兩組術(shù)后不同時間點視力及屈光度比較Table 1 Visual acuity and diopter at postoperative different time points in two groups(±s)

表2 兩組術(shù)后不同時間點OSDI評分Table 2 OSDI score at postoperative different time points in two groups(±s)

2.4LASIK術(shù)后兩組BUT、SIT及FL評分比較同一組內(nèi)患者術(shù)后BUT隨時間延長而增加(P<0.05，見表3)，A組患者術(shù)后不同時間的BUT均長于B組(均為P<0.05)。同一組內(nèi)患者術(shù)后SIT隨時間逐漸增多(均為P<0.05)，但兩組間不同時間的SIT無明顯差別(均為P>0.05；見表3)。同一組內(nèi)患者術(shù)后FL評分隨時間延長逐漸降低:A組術(shù)后1周(1.24±0.92)分、2周(0.45±0.25)分、4周(0.22±0.46)分；B組術(shù)后1周(2.02±0.23)分、2周(1.06±0.82)分、4周(0.42±0.21)分。A組術(shù)后不同時間FL評分均明顯低于B組(均為P<0.01)。

表3 兩組術(shù)后不同時間點眼部體征Table 3 Eye signs at postoperative different time points in two groups(±s)

3 討論

眼干、眼部酸痛、視物模糊等是LASIK術(shù)后患者常見的不適癥狀。出現(xiàn)這些癥狀的可能原因包括:角結(jié)膜上皮和基質(zhì)神經(jīng)的損傷或修復遲緩；淚液質(zhì)和(或)量的下降或流體動力學異常；對手術(shù)用藥如類固醇激素、抗生素等不能耐受；屈光狀態(tài)的改變或術(shù)后屈光不正引起眼部不適等[6]。這些癥狀多表現(xiàn)輕微且絕大多數(shù)可隨時間自行緩解，但少數(shù)患者持續(xù)很長時間甚至加重，如不及時處理可能會對患者的手術(shù)療效和生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響[7]，因此預防或迅速消除術(shù)后干眼一直是LASIK手術(shù)醫(yī)師追求的目標。

防治LASIK術(shù)后干眼除需要手術(shù)醫(yī)師完善手術(shù)技巧和患者自身調(diào)整適應新的屈光狀態(tài)以外，眼表損傷修復、改善淚液性狀及減輕藥物造成的不適可通過調(diào)整術(shù)后用藥加以完成。1 g·L-1玻璃酸鈉是目前LASIK術(shù)后最常用的藥物之一，其本身并沒有組織修復功能，但可通過補充淚液不足改善干眼癥狀，為組織修復提供良好的局部環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)[8]，雖然LASIK術(shù)后約25%患者在使用玻璃酸鈉后干眼有所緩解，但和其他藥物相比并無明顯優(yōu)勢，而且部分患者用藥后角結(jié)膜上皮損傷遷延不愈，眼部不適得不到明顯緩解。曲洪強等[9]在比較了小牛血去蛋白提取物眼用凝膠和玻璃酸鈉在改善瞼板腺異常相關(guān)干眼的效果后發(fā)現(xiàn):小牛血去蛋白提取物眼用凝膠在延長BUT、修復角膜上皮方面更具優(yōu)勢。在治療角結(jié)膜上皮損傷性疾病方面，小牛血去蛋白提取物眼用凝膠也取得良好療效[10-11]。還有研究表明，小牛血去蛋白提取物表現(xiàn)出類似生長因子的活性，可作用于角膜上皮微環(huán)境，促進角膜上皮損傷的愈合，還能有效刺激細胞再生和加速組織修復，并使過度增生的肉芽組織蛻變，膠原組織重組，減少瘢痕形成，此外小牛血去蛋白提取物可使細胞支架成分如微絲及肌動蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，誘發(fā)上皮細胞的遷移，并能在角膜表面形成保護膜，以潤滑角膜、減少眼瞼對角膜上皮的機械摩擦作用，促進上皮細胞的生長修復[12]。

在LASIK術(shù)后應用方面，與牛廣增等[13]研究結(jié)果相同，我們也發(fā)現(xiàn)，小牛血去蛋白提取物在LASIK術(shù)后4周能顯著提高患者的淚液分泌量和淚膜穩(wěn)定性，同時更好地促進LASIK造成的角結(jié)膜損傷修復。以往研究認為[14]，LASIK造成的角膜上皮缺損可引起不規(guī)則散光進而影響視力，術(shù)后用藥包括小牛血去蛋白提取物眼用凝膠等可以減少由此引起的視力損害。然而，我們發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后視力均能達到預期，術(shù)后用藥并不能減少殘留屈光度提高視力，說明對絕大多數(shù)患者而言LASIK是安全有效的，使用藥物更主要的目的是減少手術(shù)造成的主觀不適。在對患者的主觀不適進行評價時，以往研究主要采用視疲勞、眼痛、畏光、流淚、異物感、干澀感等綜合評分[15]，而我們采用了OSDI評分，不但能評估患者的主觀不適癥狀，而且還能評估這些不適對日常生活的影響，因此對于藥物療效的評價更加全面準確。我們發(fā)現(xiàn)，小牛血去蛋白提取物眼用凝膠能夠迅速緩解患者術(shù)后眼部不適，而且能明顯減輕術(shù)后不適對日常生活的影響，提高患者的生活質(zhì)量。同以往研究一致[16]，我們還發(fā)現(xiàn)LASIK術(shù)后患者的癥狀及體征大多存在一個隨時間延長而逐漸好轉(zhuǎn)的過程，說明在這個過程中存在患者的自身修復，藥物可以使眼部較快達到穩(wěn)定狀態(tài)，因此術(shù)后藥物使用大多數(shù)時候是輔助性的，除非有明確的治療需要，應在術(shù)后一定時間停止用藥，防止長期用藥產(chǎn)生的副作用。

小牛血去蛋白提取物在LASIK術(shù)后的作用機制一般認為它可以促進角結(jié)膜修復損傷，結(jié)膜杯狀細胞分泌黏蛋白增加，減少淚液蒸發(fā)；角結(jié)膜修復后形成光滑的基底并通過增加的瞬目活動使淚液能正常分布并維持穩(wěn)定。而同1 g·L-1玻璃酸鈉相比，凝膠形式的小牛血去蛋白提取物更有利于減少淚液蒸發(fā)和改善淚液分布并維持淚膜穩(wěn)定，而且其黏稠度合適，避免藥物過于黏稠造成視物蒙眬從而改善了視覺舒適度。通過共聚焦生物顯微鏡觀察，牛廣增等[13]發(fā)現(xiàn)LASIK術(shù)后應用藥物3個月后角膜上皮下神經(jīng)密度和角膜知覺并沒有明顯提高，而牛凌凌等[17]則認為術(shù)后早期應用藥物能夠促進角膜神經(jīng)修復進而增加角膜敏感性和淚液分泌。因此對于小牛血去蛋白提取物眼用凝膠的作用機制目前還需要進一步研究。

總之，同1 g·L-1玻璃酸鈉比較，小牛血去蛋白提取物眼用凝膠起效更快，療效更好，不但促進角結(jié)膜損傷修復，還能緩解患者主觀不適，提高視覺舒適度，減輕手術(shù)對日常生活的影響，提高患者的生活質(zhì)量，因此更適于LASIK術(shù)后應用。本研究中我們未就兩種藥物的耐受性及藥物聯(lián)合應用的療效進行比較，以后需要進一步探討。

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13 牛廣增，范玉香，陳海婷，王志學，趙駿.小牛血去蛋白提取物眼用凝膠對LASIK術(shù)后角膜損傷修復的療效觀察[J].眼科新進展，2012，32(3):242-245.

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date:Mar 27，2014

Hebei Province Science and Technology Support Program(No:200922084)From theDepartmentofOphthalmology，theAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege，Chengde067000，HebeiProvince，China

Comparative clinical study of protein-free calf blood extract eye gel and sodium hyaluronate eye drops in treatment of dry eye after LASIK

TAN Xiao-Bo，ShI Jing，F(xiàn)U Xiao-Xiao，ZHANG Ya-Li，ZHANG Tie-Min

protein-free calf blood extract;sodium hyaluronate;laser in situ keratomileusis;dry eye

ObjectiveTo compare the clinical effects of protein-free calf blood extract eye gel and 1 g·L-1sodium hyaluronate eye drops in the treatment of dry eye after LASIK.MethodsA total of 120 patients (240 eyes) were randomly divided into two groups and received 20% protein-free calf blood extract eye gel (group A) or 1 g·L-1sodium hyaluronate (group B) 4 times per day after LASIK.At 1 week,2 weeks and 4 weeks after surgery,scores were obtained by OSDI questionnaire to evaluate subject symptom.Results of visual acuity,diopter,SIT,BUT and FL were recorded,respectively.ResultsThere was no statistical difference in visual acuity and diopter at different time between two groups after LASIK (allP>0.05).The OSDI score in group A was lower than group B at 1 week after surgery (P<0.05) and had no statistical difference at other time points between two groups (allP>0.05).The impact of ocular discomforts to daily life in group A was milder than that in group B (P<0.05).There was no statistical difference between two groups in environmental factors induced ocular discomforts (P>0.05).The BUT in group A at different time points after surgery were higher than that in group B (allP<0.05),but the SIT value had no difference between two groups (allP>0.05).The FL score in group A at different time points were lower than those in group B after LASIK (allP<0.01).ConclusionProtein-free calf blood extract eye gel has better effects than 1 g·L-1sodium hyaluronate,and is more applicable for patients after LASIK.

譚小波，男，1979年8月出生，黑龍江哈爾濱人，博士，主治醫(yī)師。聯(lián)系電話:0314-2279538(O)；E-mail:tanxiaobofirst@163.com

AboutTANXiao-Bo:Male，born in August，1979.Medical doctor，attending doctor.Tel:+86-314-2279538(O)；E-mail:tanxiaobofirst@163.com

2014-03-27

河北省科技支撐計劃項目(編號:200922084)

067000 河北省承德市，承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院眼科

張鐵民，E-mail:zhangtm56@163.com

譚小波，石晶，付笑笑，張雅麗，張鐵民．小牛血去蛋白提取物眼用凝膠與玻璃酸鈉滴眼液防治LASIK術(shù)后干眼療效對比[J]．眼科新進展，2014，34(7)：651?654．

10．13389/j．cnki．rao．2014．0178

【應用研究】

修回日期:2014-04-22

本文編輯:方紅玲

Accepteddate:Apr 22，2014

Responsibleauthor:ZHANG Tie-Min，E-mail:zhangtm56@163.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(7):651-654]