葛均波，潘文志

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）是心臟介入領(lǐng)域中的一項(xiàng)革命性技術(shù)。由于該技術(shù)不像外科那樣把原先的瓣膜拿出來換成新瓣膜，而是在原來瓣膜的位置植入新的瓣膜，該技術(shù)也被稱為經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣植入術(shù)（TAVI）。然而，近2年，為了在名稱上方便與外科瓣膜置換術(shù)（SAVR）對比，國際上已趨向于把該技術(shù)稱之為TAVR。目前成熟的TAVR瓣膜有Edwards Sapien及CoreValve瓣膜，它們在全世界各有7萬例以上的應(yīng)用。本文從循證醫(yī)學(xué)角度，對目前TAVR研究結(jié)果及主要爭議進(jìn)行分析。

1 Edwards Sapien 瓣膜的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)

有里程碑意義的PARTNER研究是首個(gè)關(guān)于TAVR的大型、多中心、隨機(jī)對照研究，使用的Edwards Sapien 生物瓣。研究分為兩個(gè)隊(duì)列，A隊(duì)列入選了外科手術(shù)高危的、重度鈣化性主動脈瓣狹窄（CAS）患者，而B隊(duì)列入選了外科手術(shù)禁忌的CAS患者。PARTNER-B研究[1]入選了21個(gè)中心共358例患者，隨機(jī)分為傳統(tǒng)治療組（包括球囊擴(kuò)張成形術(shù)）及TVAR組，首要終點(diǎn)為全因死亡率。結(jié)果顯示，1年隨訪時(shí)，TAVR組死亡率（30.7% vs 50.7%，P＜0.001）及復(fù)合終點(diǎn)（死亡+再住院）發(fā)生率（42.5% vs 71.6%，P＜0.001）明顯低于傳統(tǒng)治療組。30天隨訪時(shí)，TAVR組的大卒中（5.0% vs 1.1%，P=0.006）及主要血管并發(fā)癥發(fā)生率較傳統(tǒng)治療組高（16.2%vs 1.1%，P＜0.001）。1年隨訪時(shí)超聲心動圖顯示無人工瓣膜發(fā)生狹窄或反流，無瓣膜發(fā)生功能性退化。該研究結(jié)論是：在不適合外科手術(shù)的重度CAS患者中， TAVR與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，顯著降低全因死亡率及全因死亡與再住院死亡復(fù)合的終點(diǎn)，改善患者癥狀，盡管TAVI組大卒中及主要血管事件發(fā)病率較高。

PARTNER-A研究[2]入選35個(gè)中心共699例外科手術(shù)高危CAS患者，隨機(jī)分至TAVR組（n=348）或SAVR組（n=351）。研究主要終點(diǎn)是1年全因死亡率。研究結(jié)果顯示，30天時(shí)，TAVR組和SAVR組的全因死亡率分別是3.4%和6.5%（P=0.07）；1年隨訪時(shí)，TAVR組和SAVR組的全因死亡率分別為24.2%和26.8%（P=0.44）。30天時(shí)，TAVR組和SAVR組的大中風(fēng)的發(fā)生率無差異（3.8% vs 2.1%， P=0.20），TAVR組主要血管并發(fā)癥的發(fā)生率比SAVR組高（11.0% vs 3.2%，P＜0.001），而SAVR組的其他不良事件發(fā)生率，包括大出血（9.3% vs 19.5%，P＜0.001 ）和新發(fā)心房顫動（8.6% vs 16.0%，P=0.006）比 TAVR 組高。同PARTNER-B研究一樣，1年隨訪時(shí)超聲心動圖提示瓣膜功能良好，跨瓣壓差無明顯提高，瓣周漏無增加。研究結(jié)論：對于外科手術(shù)高危的重度CAS患者，TAVR和SAVR 1年生存率相似，但是兩者有各自不同的圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)。

從循證醫(yī)學(xué)角度，大型多中心的隨機(jī)對照研究是證據(jù)最強(qiáng)、最具說服力的研究。PARTNER研究推動了TAVR在全球的發(fā)展，同時(shí)也成為指南制定的主要依據(jù)?；赑ARTNER研究的結(jié)果，2012年歐洲心臟病學(xué)會瓣膜管理指南及2014年美國心臟病學(xué)會瓣膜管理指南對TAVR做出了建議。這兩個(gè)指南均把外科手術(shù)禁忌（定義為預(yù)期術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生死亡或不可逆合并癥風(fēng)險(xiǎn)＞50%或存在其它影響手術(shù)的因素，同PARTNER-A）、預(yù)期壽命超過1年、重度癥狀性CAS患者列為TAVR I 類適應(yīng)證（證據(jù)水平B級），而對外科手術(shù)高危（定義為STS評分≥8分，PARTNER-B標(biāo)準(zhǔn)）的患者，TAVR可作為外科手術(shù)之外的另一選擇。

2 CoreValve瓣膜的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)

PARTNER研究使用的Edwards Sapien 球囊擴(kuò)張瓣膜，而新近美國CoreValve臨床研究組也發(fā)表了大型的、多中心、前瞻性、對照研究，為CoreValve自膨脹瓣膜提供有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。CorveValve Extreme Risk是一項(xiàng)前瞻性、多中心、非隨機(jī)、單組目標(biāo)值對照研究[3]，入選2011-02至 2012-08美國41 個(gè)中心506例患者（489例患者最終接受TAVR）。入選標(biāo)準(zhǔn)為癥狀性重度CAS患者，預(yù)計(jì)術(shù)后30天內(nèi)死亡或不可逆的致殘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)≥ 50%（即外科手術(shù)禁忌，同PARTNER-B）。結(jié)果顯示，30天全因死亡率和大卒中分別為8.4%和2.3%，12個(gè)月時(shí)分別為24.3%和4.3%，30天內(nèi)危及生命或致殘性的出血發(fā)生率為12.7%，主要血管并發(fā)癥為8.2%，永久性心臟起搏器安置發(fā)生率21.6%。中、重度主動脈瓣瓣周漏發(fā)生率，12個(gè)月時(shí)較出院時(shí)降低（4.2%vs 9.7%，P=0.004）。該研究主要終點(diǎn)即12個(gè)月時(shí)全因死亡或大卒中發(fā)生率低于預(yù)計(jì)的目標(biāo)值（26.0% vs 43.0%，P＜0.0001），說明TAVR明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的保守治療。該研究結(jié)論是對于外科手術(shù)禁忌的CAS的患者，使用CorveValve瓣膜系統(tǒng)行TAVR是安全有效的。

CorveValve High Risk研究[4]，是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、對照研究，在2014 年美國心臟病年會（ACC）發(fā)布。該研究入選2011-02至 2012-09美國48 個(gè)中心795例外科手術(shù)高危患者，隨機(jī)分為TAVR組（n=394）及SAVR組（n=401）。使用接受治療分析時(shí)，TAVR組1年的全因死亡率較SAVR組明顯降低（14.2% vs 19.1%，非劣勢檢驗(yàn)P＜0.001，優(yōu)勢檢驗(yàn)P=0.04）。使用意向治療分析得出相似結(jié)論。在超聲心動圖評估的瓣膜功能指標(biāo)、心功能狀態(tài)及生活質(zhì)量方面，TAVR組不劣于SAVR組。進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn)1年時(shí)TAVR組主要心血管事件和腦血管事件低于SAVR組。研究結(jié)論是，對于外科手術(shù)高危的癥狀性嚴(yán)重CAS患者，使用CoreValve行TAVR治療1年生存率高于SAVR。該研究首次證實(shí)外科手術(shù)高?；颊逿AVR優(yōu)于SAVR，結(jié)果令人振奮。該研究必將進(jìn)一步促進(jìn)TAVR技術(shù)在全球開展，并可能會使得今后指南將外科手術(shù)高?；颊逿AVR適應(yīng)證級別由IIA類提高至I類適應(yīng)證。

3 目前兩個(gè)主要爭議

3.1 Edwards Sapien 瓣膜和 CoreValve 瓣膜孰劣孰優(yōu)？

隨著技術(shù)的發(fā)展，人們開始關(guān)注目前常用臨床瓣膜優(yōu)缺點(diǎn)。早期的Meta分析顯示，CoreValve瓣膜與Edwards Sapien瓣膜比除了起搏器發(fā)生概率較高外（24.5% vs 5.9%，P＜0.0001），其他各終點(diǎn)無差異[5]。然而近幾年研究[6]還發(fā)現(xiàn)，CoreValve瓣膜的重度瓣周漏發(fā)生率要高于Edwards Sapien瓣膜 （16.0% vs 9.1%， P=0.005）。2014年ACC公布的CHOICE研究[7]，是對比這兩個(gè)瓣膜的首個(gè)隨機(jī)對照研究，研究論文發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志》 （JAMA）上。研究共納入241例嚴(yán)重CAS并適用于經(jīng)股動脈TAVR治療的高危患者，這些患者被隨機(jī)分為CoreValve瓣膜組（120例）或Edwards Sapien瓣膜組（121例）。首要終點(diǎn)為手術(shù)成功率，手術(shù)成功定義為：器械成功進(jìn)入血管入路、被輸送、釋放和植入，輸送系統(tǒng)成功撤除體外，植入的瓣膜放置于正確的解剖位置，植入瓣膜無中、重度的人工主動脈瓣返流或瓣周漏，且只需要植入1個(gè)瓣膜。結(jié)果顯示，CoreValve瓣膜成功率低于Edwards Sapien瓣膜 （77.5% vs 95.9%，P＜0.001）。造成這種差異的原因?yàn)镋dwards Sapien瓣膜組中重度瓣周漏發(fā)生率較低（4.1% vs 18.3%，RR 0.23，P＜0.001），且較少需要置入超過1個(gè)瓣膜（0.8% vs 5.8%，P=0.03）。研究還顯示，Edwards Sapien組和CoreValve組的30天心血管死亡分別為4.1%和4.3%（RR 0.97，P=0.99），兩組患者的出血和血管并發(fā)癥無顯著差異；Edwards Sapien組較少新植入永久性起搏器（17.3% vs 37.6%，P＜0.01）。該研究證實(shí)先前Meta分析的結(jié)果。雖然在短期—中期（1～2年）死亡率方面兩個(gè)瓣膜目前研究未顯示差異，但瓣周漏已被證實(shí)增加長期死亡率，而起搏器植入對患者來說也是個(gè)負(fù)擔(dān)，因此目前研究的證據(jù)不利于CoreValve瓣膜。然而，關(guān)于兩個(gè)瓣膜的對比尚需更大型的隨機(jī)對照研究才可下定論。CoreValve瓣膜在某些方面可能還是優(yōu)勢，如有研究顯示二葉氏主動脈瓣及無鈣化的單純性主動脈瓣返流可能更適合CoreValve瓣膜[8]。

3.2 哪些人群適合TAVR？

對于一項(xiàng)技術(shù)來說，哪些人群適合TAVR是一個(gè)很重要的問題。對于TAVR來講，影響其適應(yīng)證選擇的主要因素是手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，尋找最佳的“風(fēng)險(xiǎn)窗口”（可簡化為STS評分在那個(gè)范圍）是今后需要研究的重要課題。如圖1所示。

圖1 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)最佳的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)窗（J Am Coll Cardiol Intv，2010，3: 1103-1109.）

對于外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)非常高且預(yù)計(jì)1年死亡率極高者，其預(yù)期壽命不長，無論TAVR或SAVR都不能使之獲益，這類人群不適合TAVR；而外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極高（STS評分＞15分）或者高危（STS評分＞8分）者，目前的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，TAVR優(yōu)于或不劣于SAVR，這類人群適合TAVR；對于外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很低者（STS評分＜2～4分），預(yù)計(jì)TAVR或SAVR 1年死亡率是相近的，但TAVR組存在著更多的起搏器植入及瓣周漏，預(yù)計(jì)遠(yuǎn)期的生存率要低，理論上不適合TAVR。目前問題是上述的第2類人群及第3類人群中，還存在著外科手術(shù)中危（STS評分4～8分）或中偏低（STS評分 2～4分），這類人群是否能從TAVR獲益，是目前亟需回答的問題。一些學(xué)者開始在研究這個(gè)問題。Piazza等[11]入選3個(gè)中心行TAVR（n=405）或SAVR（n=405）的中危CAS病例，采用危險(xiǎn)評分匹配的方法進(jìn)行分析，首要終點(diǎn)為30天和1年死亡率。在STS評分 3%～8%患者中，TAVR組和SAVR組30天死亡率分別為7.8%和7.1%（P=0.74），1年死亡率分別為16.5%和16.9%（P=0.64）。研究結(jié)論是對于外科手術(shù)中危患者，TAVR和SAVR 30天和1年死亡率無差異。OBSERVANT[12]是一個(gè)多中心、前瞻性隊(duì)列研究，入選行TAVR或SAVR的2 108個(gè)CAS病例，研究者分析其中危險(xiǎn)評分匹配的266個(gè)中危病例[每組133例， logistic 歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)（EuroSCORE）SAVR （9.4±10.4）%，TAVR（8.9±9.5）% ；P=0.650]，兩組 30天死亡率均為 3.8%（P=1.000），兩組中風(fēng)（SAVR 1.5%、TAVR 0.0%，P=0.156）和心肌梗死的發(fā)生率（SAVR 0.8%、TAVR 0.8%，P=1.000）無差異，但SAVR組輸血比例更高（49.6% vs 36.1%，P=0.026），而TAVI組主要血管損傷發(fā)生率更高（5.3% vs 0.0%，P=0.007），起搏器植入比例更高（12.0% vs 0.8%，P=0.001），瓣周漏發(fā)生率也更高。實(shí)際上，在 CoreValve High Risk 研究中，SAVR 組 STS 評分為（7.5 ± 3.2）分，TAVR 組為（7.3 ± 3.0）分，已有相當(dāng)比例的患者屬于中危患者（STS 評分4～8分），該研究整體結(jié)果是TAVR組1年死亡率低于SAVR組，結(jié)果令人鼓舞。目前，TAVR在不斷創(chuàng)新，SAVR也在不斷發(fā)展，微創(chuàng)換瓣是SAVR的一個(gè)重要的方向，這兩個(gè)技術(shù)的發(fā)展程度也會決定TAVR合適人群的范圍。此外，如同經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）與冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）之間的比較，TAVR與SAVR的對比在未來一段較長時(shí)間內(nèi)將一直存在。

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