國產(chǎn)比伐盧定用于急性ST段抬高型心肌梗死患者急診介入治療術(shù)中的臨床研究

孫婧， 田軍，劉軍翔，楊國紅，李東霞， 趙季紅，周欣， 姜鐵民，李玉明

比伐盧定（ bivalirudin）是2000-12由美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的直接凝血酶抑制劑之一，是一種合成的含20肽的凝血酶直接、特異、可逆抑制劑，通過直接與凝血酶結(jié)合，阻斷凝血酶與底物的結(jié)合發(fā)揮作用。目前，比伐盧定在國外已經(jīng)廣泛應(yīng)用于急性冠狀動脈(冠脈)綜合征患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)前和術(shù)中抗凝治療[1,2]，并已逐漸應(yīng)用于擇期PCI的術(shù)中抗凝治療[3]。與普通肝素相比，其抗凝療效即預(yù)防缺血性事件相當(dāng)，但其最大的優(yōu)勢在于出血副作用較少[4,5]。但國內(nèi)相關(guān)研究較匱乏。本文報道國產(chǎn)注射用比伐盧定對急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急診介入治療術(shù)中凝血功能的影響及安全性的評價。

1 對象和方法

研究對象：選取2013-01至2014-01我院收治的STEMI行急診PCI患者75例，男41例 ，女34例。入選標(biāo)準(zhǔn)： ①年齡18～70歲，性別不限；②STEMI符合行急診介入治療條件者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞70 歲或＜18 歲；②PCI前4 h內(nèi)靜脈注射過普通肝素、12 h內(nèi)皮下注射過低分子肝素者或長期服用華法林治療者；③ PCI前12 h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療者；④有出血傾向，包括3 個月內(nèi)消化道出血、6個月內(nèi)腦出血和3個月內(nèi)腦梗死病史不宜行PCI術(shù)者；⑤嚴(yán)重粒細(xì)胞和血小板缺乏不宜行PCI術(shù)者或有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥病史者；⑥ 嚴(yán)重高血壓（血壓＞ 180/110 mmHg，1 mmHg ＝ 0.133 kPa）且目前沒有控制者；⑦ 肝腎功能指標(biāo)高于正常值上限的1～5倍者（由心肌梗死所致的肝功能指標(biāo)升高除外）；⑧近1 個月內(nèi)有深部穿刺及大手術(shù)病史者；⑨有肝素類或生物制品過敏史者；⑩孕婦、哺乳期或有生育計劃的女性患者。所有入選者均簽署知情同意書，

研究方法：采用隨機(jī)數(shù)字法將入選病例隨機(jī)分為肝素組（n=35），比伐盧定組（n=40）。肝素組在PCI前靜脈注射肝素鈣（天津生物化學(xué)制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 000U/支）130 U/kg，根據(jù)靜脈注射5 min后監(jiān)測激活全血凝固時間（ACT）的結(jié)果，若 ACT＜225 s，應(yīng)再靜脈注射肝素鈣 3 000 U，若手術(shù)時間超過 1 h，則追加肝素鈣 1 000 U。比伐盧定組在PCI前靜脈注射國產(chǎn)比伐盧定（由信立泰公司提供，規(guī)格：25 mg/瓶）。0.75 mg/kg作為負(fù)荷劑量，立即持續(xù)靜脈注射1.75 mg/（kg·h）至手術(shù)完，根據(jù)靜脈注射5 min后檢測激活的ACT結(jié)果，若ACT＜225 s，則需再靜脈注射比伐盧定 0.3 mg/kg。

合并用藥：①兩組患者撥管后4 h，均常規(guī)使用皮下注射低分子肝素，連續(xù)5 d；②兩組患者術(shù)前至少給予氯吡格雷300 mg/d及阿司匹林300 mg/d，PCI術(shù)后需常規(guī)服用阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d 最少 30 d。

療效評價指標(biāo)：①抗凝療效：以導(dǎo)管室測定的ACT為衡量抗凝效果的標(biāo)準(zhǔn)，采用凝血功能測試儀（Medtronic，USA）測定ACT，分別在PCI前、注射比伐盧定或肝素后5 min、術(shù)后即刻、停藥后30 min、1 h、2 h 各檢測一次，要求術(shù)中 ACT ≥ 225 s。分別在術(shù)前、術(shù)后6、24、72 h檢測活化部分凝血酶時間 (APTT)、凝血酶時間 (TT) 、凝血酶原時間（PT）和纖維蛋白原(FIB)。②PCI成功率定義為冠脈造影證實靶病變殘余狹窄小于20%且術(shù)后24 h內(nèi)無嚴(yán)重冠脈事件（死亡、急性心肌梗死、冠脈穿孔、心包填塞、無再流現(xiàn)象、分支閉塞、緊急外科冠脈旁路移植術(shù)）。③PCI術(shù)后30 d無心臟事件（死亡、心肌梗死、靶血管血運重建）生存率。

安全性評價指標(biāo)：出血：參照比伐盧定在國外的上市研究REPLACE-2 的出血判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，將出血分為術(shù)后24 h內(nèi)和30 d內(nèi)嚴(yán)重或輕度出血，嚴(yán)重出血定義為：大量出血或出血危及生命，如顱內(nèi)出血、腹膜后出血，或出血使血紅蛋白下降大于30 g/L（或紅細(xì)胞壓積下降幅度大于10%），或必須輸血2 單位以上。輕度出血定義為：明顯的出血（如肉眼血尿、嘔吐鮮紅色血液或嘔吐物為咖啡色且隱血試驗陽性、黑便且隱血試驗陽性、穿刺部位血腫）并引起血紅蛋白下降幅度介于20～30 g/L（或紅細(xì)胞壓積下降幅度小于10%）。

統(tǒng)計學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 14.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組間比較采用t檢驗，率的比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者基線資料的比較：兩組患者年齡、性別、體重、APTT、TT、PT、FIB、血小板計數(shù)等，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表1

表1 兩組患者基線資料的比較 （±s）

兩組患者不同時間點的ACT變化的比較：用藥后5 min測定的ACT：比伐盧定組40例患者ACT均＞225 s;肝素組有34例患者ACT＞225 s，肝素組有1例患者未能達(dá)到要求需要追加劑量。PCI術(shù)中兩組均能維持 ACT ＞ 225 s。停藥 30 min、1 h、2 h，比伐盧定組較肝素組的ACT均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。圖1

圖1 兩組患者不同時間點抗凝結(jié)果比較

兩組患者術(shù)后凝血四項比較：監(jiān)測兩組術(shù)后凝血四項比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表2

表2 兩組患者術(shù)后凝血四項比較（s,±s）

兩組患者PCI手術(shù)成功率及術(shù)后30 d無心臟事件生存率情況：比伐盧定組和肝素組PCI手術(shù)成功率均為100%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。比伐盧定組和肝素組PCI術(shù)后30 d無心臟事件生存率分別為100%和99.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。肝素組有1例患者圍手術(shù)期發(fā)生猝死。

兩組患者 PCI術(shù)后24h內(nèi)出血情況：比伐盧定組輕度出血的發(fā)生率[0 （0例）]比肝素組輕度出血的發(fā)生率[11.43%（4例）]低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。肝素組有2例嚴(yán)重消化道出血，比伐盧定組無嚴(yán)重出血。

3 討論

PCI開通心肌梗死相關(guān)冠脈（IRA）是治療STEMI的有效治療方法[1]。比伐盧定是用于PCI術(shù)中的一種抗凝藥物，主要通過抑制IIa因子而發(fā)揮抗凝效果，由于其半衰期短，停藥后抗凝作用很快消失，特別適用于各種需要短期高強(qiáng)度抗凝治療的患者[2-7]。近年來國內(nèi)外針對比伐盧定的抗凝作用先后完成一系列臨床試驗，如HORIZONS、REPLACE-2、ACUITY、PROTECT-TIMI-30等，證明該藥可安全有效地用于經(jīng)皮冠脈介入治療、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死溶栓輔助治療，外周血管介入治療、心肺移植手術(shù)及腎功能不全患者抗栓治療[8-12]。本研究以接受急診PCI的STEMI患者為研究對象，對比國產(chǎn)比伐盧定和肝素在急診PCI術(shù)中的抗凝效果和對臨床終點事件的影響，結(jié)果顯示：國產(chǎn)比伐盧定在維持急診PCI術(shù)中ACT在有效抗凝治療范圍內(nèi)、保證手術(shù)成功率及30d無心臟事件生存率方面與肝素療效相當(dāng)，但出血發(fā)生率顯著低于肝素，與國外類似研究的結(jié)論一致[5,6,13]。初步顯示國產(chǎn)比伐盧定可以安全有效地應(yīng)用于急診PCI術(shù)中的抗凝治療。分析比伐盧定減少出血事件的可能機(jī)制，① 抗凝作用可逆而短暫，既可滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，也可滅活血中游離的凝血酶，正如本研究結(jié)果顯示停止用藥后比伐盧定組的ACT恢復(fù)得比肝素組更快。② 直接抑制凝血酶，不受血小板釋放的代謝產(chǎn)物的影響。③ 比伐盧定不與血漿蛋白結(jié)合，抗凝效果個體之間差異較小。④ 不引起抗體介導(dǎo)的血小板減少癥。在缺血事件風(fēng)險大致相當(dāng)?shù)那闆r下，出血事件減少意味著改善預(yù)后、死亡率降低。特別是對于出血風(fēng)險相對高的患者選擇比伐盧定可能具有更大的優(yōu)勢，如發(fā)生出血，停藥后凝血功能恢復(fù)的更快，更安全。

總之，本研究結(jié)果表明國產(chǎn)比伐盧定具有起效快、抗凝作用強(qiáng)，半衰期短，安全性高等優(yōu)點，能滿足急診PCI圍手術(shù)期的抗凝要求。因本研究尚在起步階段，病例數(shù)不多，觀察時間短，有待今后進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究。

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