肖明 謝毅 占松濤 張寶林

發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉對(duì)Graves病患者TRAb的影響

肖明 謝毅 占松濤 張寶林

目的 探討發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉治療對(duì)促甲狀腺素抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）陽(yáng)性Graves?。╣raves disease，GD）患者TRAb水平的影響，以了解其在GD治療中的治療價(jià)值。方法 選擇廣東省東莞市虎門(mén)醫(yī)院門(mén)診TRAb陽(yáng)性的GD患者58例，隨機(jī)分為對(duì)照組（n=28）和實(shí)驗(yàn)組（n=30）。對(duì)照組使用他巴唑治療，實(shí)驗(yàn)組使用他巴唑聯(lián)合發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉治療,他巴唑片起始量為10 mgTid，之后每月根據(jù)甲狀腺激素水平調(diào)整用量；發(fā)酵從草菌粉（金水寶膠囊）3粒Tid。檢查治療前和治療后3、6、12、18個(gè)月時(shí)，2組患者的甲狀腺激素、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）和TRAb水平。比較2組TRAb水平。結(jié)果 對(duì)照組患者治療前和治療后3、6、12、18個(gè)月TRAb水平（IU/L）：（28.05±4.32）、（27.96±4.36）、（22.72±3.90）、（12.26±1.21）、（8.52±1.06）。實(shí)驗(yàn)組患者治療前和治療后3、6、12、18個(gè)月TRAb水平（IU/L）：（28.38±4.18）、（26.29±3.89）、（21.03±3.76）、（10.76±0.96）、（5.21±0.97）。2組對(duì)比12、18個(gè)月后TRAb水平,實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論 發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉可明顯降低GD患者TRAb的水平，降低患者的復(fù)發(fā)率。

發(fā)酵蟲(chóng)草粉；Graves?。淮偌谞钕偎乜贵w

甲亢是甲狀腺產(chǎn)生過(guò)量甲狀腺激素所致的一種臨床綜合征,表現(xiàn)為神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、組織代謝亢進(jìn)及甲狀腺?gòu)浡阅[大,其最常見(jiàn)的病因是Graves病（graves disease,GD）。GD公認(rèn)為是一種多基因遺傳的基礎(chǔ)上,由多種因素誘發(fā)的自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid diseases,AITD）,其基本的發(fā)病機(jī)理是體液免疫和細(xì)胞免疫異?！，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有多種自身抗體存在于GD患者血清中,而促甲狀腺素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody ,TRAb）就是其中起重要作用的一種。TRAb促使GD疾病的發(fā)生和發(fā)展,延緩GD病程的緩解,促進(jìn)GD疾病的復(fù)發(fā)[1]。目前,抗甲亢藥物治療GD,存在有治療療程長(zhǎng),病情易反復(fù),均與GD患者體中持續(xù)TRAb高水平有關(guān)。本研究加用具有免疫調(diào)節(jié)作用的發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉治療GD,觀察其是否對(duì)降低TRAb有幫助,以探討其在GD治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年10月～2013年10月在廣東省東莞市虎門(mén)醫(yī)院門(mén)診初診的GD患者中,通過(guò)TRAb檢查篩選出TRAb陽(yáng)性的GD患者58例。GD診斷依據(jù)《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》2008年版中有關(guān)GD的診斷標(biāo)準(zhǔn),TRAb陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)：TRAb＞5 IU/L。排除各種繼發(fā)性甲亢和其他免疫及結(jié)締組織疾病。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組30例,男12例,女18例,年齡25～61歲,平均（33±11）歲,對(duì)照組28例,男11例,女17例,年齡23～60歲,平均（31±12）歲。2組年齡、性別比例、甲狀腺激素水平、TSH水平及TRAb水平等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予他巴唑（賽治,德國(guó)默克公司,批準(zhǔn)文號(hào)：H 20120405）治療,初始量為他巴唑10 mg Tid,之后按甲狀腺激素水平調(diào)整劑量。實(shí)驗(yàn)組給予他巴唑治療外,再給予發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉（金水寶膠囊,江西濟(jì)民可信金水寶制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z 10890003）3粒 Tid治療。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)及方法 2組患者均于治療前及治療后3、6、12、18個(gè)月時(shí),空腹12 h后抽靜脈血5 mL,分離血清后查甲狀腺激素（T3、T4、FT3、FT4）、促甲狀腺激素（TSH）及TRAb水平。采用ECLIA法測(cè)定血清FT3、FT4、TSH、TRAb水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件,正態(tài)計(jì)量資料采用“x±s”表示；2組正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)的組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前2組基礎(chǔ)資料比較 2組患者治療前比較,年齡、性別比例、T3、T4、FT3、FT4、TSH和TRAb差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,2組實(shí)驗(yàn)具有可比性（見(jiàn)表1）。

表1 治療前2組基礎(chǔ)資料比較

2.2 治療后兩者甲狀腺激素和TSH的比較 2組患者接受治療后癥狀都明顯緩解,治療后3個(gè)月比較2組患者T3、T4、FT3、FT4和TSH差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

2.3 治療后2組TRAb的比較 治療后3個(gè)月2組TRAb水平與治療前比較,均未出現(xiàn)明顯下降。治療后6個(gè)月2組TRAb水平與治療前比較,均開(kāi)始出現(xiàn)明顯的下降（P＜0.05）,此時(shí),實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組TRAb水平并未出現(xiàn)顯著差異。治療12個(gè)月后及18個(gè)月后,實(shí)驗(yàn)組TRAb水平下降幅度明顯比對(duì)照組顯著,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05,見(jiàn)表3）。

3 討論

Graves?。℅D）是一種多基因遺傳疾病,是一種多因素誘發(fā)的自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）,它的發(fā)病機(jī)理包括體液免疫和細(xì)胞免疫?，F(xiàn)階段研究的比較深入的是體液免疫方面,在GD患者體內(nèi)可以檢測(cè)到多種自身抗體,其中一種叫促甲狀腺素受體抗體（TRAb）,它在GD的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用[2]。在正常的甲狀腺細(xì)胞膜上存在促甲狀腺素受體（TSHR）,接受垂體軸的促甲狀腺素（TSH）控制,調(diào)節(jié)甲狀腺濾泡細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和功能。在遺傳和其他外界因素的影響下,TSHR出現(xiàn)結(jié)構(gòu)變異,產(chǎn)生自身抗體TRAb。TRAb和TSHR結(jié)合,產(chǎn)生類(lèi)TSH效應(yīng),促使甲狀腺濾泡細(xì)胞過(guò)度增殖和分泌甲狀腺激素,造成甲亢的發(fā)生。因此,可以說(shuō)TRAb在GD的發(fā)病過(guò)程中起到了重要的作用。另外,GD疾病在接受抗甲亢藥物（ATD）治療時(shí),緩解時(shí)間較慢,療程長(zhǎng),停藥易復(fù)發(fā)[3],成為GD藥物治療的一大難點(diǎn)。有研究就指出,這與GD患者體中TRAb持續(xù)升高有關(guān),比如,發(fā)病時(shí)如果患者TRAb的水平大于等于46.5 IU/L,則患者在預(yù)測(cè)靈敏度52%、特異度78%的情況下可能永遠(yuǎn)不能達(dá)到長(zhǎng)時(shí)間的緩解；同樣,停藥6個(gè)月后檢測(cè)TRAb一樣有預(yù)測(cè)作用,即如果停藥6個(gè)月后檢測(cè)TRAb水平上升或者下降較初診時(shí)的的幅度小于52.3%,在靈敏度55%、特異度79.1的情況下,患者可能不能達(dá)到長(zhǎng)期的緩解[4]。一般ATD治療后2～3個(gè)月后,甲狀腺功能出現(xiàn)恢復(fù),甲狀腺激素恢復(fù)正常水平,但是,此時(shí)TRAb水平仍然較高,一直到ATD治療6個(gè)月后,TRAb才出現(xiàn)下降。這表明GD患者在ATD治療時(shí)“免疫緩解”遲于它的臨床緩解,TRAb可以作為是否停用ATD治療的指標(biāo)之一[5]。這和本研究中觀察的結(jié)果也是相當(dāng)吻合的。本研究中2組的TRAb都在治療后6個(gè)月后出現(xiàn)比治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的下降,P＜0.05。如何才能提高患者的“免疫緩解”,以達(dá)到長(zhǎng)期緩解或者治愈,目前多數(shù)是采用延長(zhǎng)ATD的使用,但是隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)患者的依從性會(huì)有所下降,自行停藥成為GD復(fù)發(fā)的常見(jiàn)原因之一。此次,我們?cè)噲D通過(guò)其他具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物來(lái)解決這一問(wèn)題。

表2 治療后兩者甲狀腺激素和TSH的比較

表3 治療后2組TRAb的比較（IU/L）

發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉（金水寶膠囊）系從青海冬蟲(chóng)夏草中分離所得的蟲(chóng)草擬青霉CS-4菌株經(jīng)純化、人工發(fā)酵培養(yǎng)工制成的口服制劑,外觀淺褐色粉未,具有特殊芳香味,含有腺嘌呤核苷、脲嘧啶核苷、甘露醇、麥角甾醇以及天門(mén)冬氨酸谷氨酸、賴(lài)氨酸等多種氨基酸,此外,還含有鋅、鉀、錳、磷、硒、銅、鐵、鈣和維生素B1、B2、E等,與青海天然蟲(chóng)草有類(lèi)似的化學(xué)成分和藥理功能[6]。它主要改善細(xì)胞內(nèi)、外氨基酸的代謝,改善細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體呼吸功能,使能量產(chǎn)生增加,加速病損細(xì)胞的修復(fù),起到提高免疫和抗炎等免疫調(diào)節(jié)的作用[7]。已經(jīng)有研究者應(yīng)用金水寶膠囊在治療橋本性甲狀腺炎中取到了良好的效果。它可以明顯的降低橋本性甲狀腺炎患者的甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）的滴度,調(diào)節(jié)自身免疫,保護(hù)甲狀腺濾泡細(xì)胞,促進(jìn)疾病的好轉(zhuǎn)[8]。雖然,目前為止仍很少有報(bào)道金水寶膠囊在GD患者中的應(yīng)用,但居于金水寶膠囊在自身免疫調(diào)節(jié)方面的作用和它在橋本性甲狀腺炎中的應(yīng)用,我們還是試圖嘗試其在GD患者的應(yīng)用。經(jīng)過(guò)將盡3年的觀察,整理出這58例GD患者,應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照研究,我們發(fā)現(xiàn)金水寶膠囊在GD患者中同樣起到很好的免疫調(diào)節(jié)作用。本研究中,他巴唑加用金水寶膠囊的實(shí)驗(yàn)組患者對(duì)比單純應(yīng)用他巴唑的對(duì)照組患者,均在3個(gè)月后出現(xiàn)了臨床癥狀的緩解和甲狀腺激素的降低,3個(gè)月后2組的T3、T4、FT3、FT4和TSH均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是經(jīng)過(guò)12個(gè)月及18個(gè)月的治療后,實(shí)驗(yàn)組患者的TRAb水平顯著低于對(duì)照組患者,說(shuō)明加用金水寶膠囊治療可以幫助TRAb的降低,提高患者的“免疫緩解”,對(duì)盡快達(dá)到長(zhǎng)期緩解起到重要的作用。

綜上所述,金水寶膠囊作為純中藥制劑,它具有很好的免疫調(diào)節(jié)作用,可以降低患者的TRAb水平,可以應(yīng)用與自身免疫失調(diào)的GD患者的治療當(dāng)中。但是,由于本研究例數(shù)有限,隨訪(fǎng)時(shí)間較短,有必要進(jìn)行更加科學(xué)的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證這一初步結(jié)論。

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Objective To study the effect of Rermented Cordyceps Powder on TRAb in patients with Graves Disease(GD),in order to discover the value of it to treat GD. Methods Chose 58 TRAb positive GD patients. Randomly assigned 28 patients to control group and 30 patients to therapy group. Patients in the control group take Methimazole 10 mg Tid only. Patients in the therapy group take Methimazole 10 mg Tid as well as Fermented Cordyceps Powder Capsule 3 Capsules Tid. Measured the patients' serum thyroid hormone levels and serum thyrotropin levels and serum thyroid stimulating hormone receptor antibody（TRAb）levels,then compare these data with each other groups. Results The control group patients' serum TRAb levels(IU/L), measured before treatments and after treatments 3 months、6 months、12 months、18 months were: (28.05±4.32)、(27.96±4.36)、(22.72±3.90)、(12.26±1.21)、(8.52±1.06). The theraphy group patients' serum TRAb levels(IU/L), measured before treatments and after treatments 3 months、6 months、12 months、18 months were: (28.38±4.18)、(26.29±3.89)、(21.03±3.76)、(10.76±0.96)、(5.21±0.97). Compare with each other groups, after treatments 12、18 months,serum TRAb levels were obviously lower in theraphy group than in control group (P＜0.05). Conclusion Rermented Cordyceps Powder can reduce serum TRAb levels in GD patients, so reduce the relapse rate of GD.

Fermented Cordyceps powder; Graves Disease(GD); Thyroid stimulating hormone receptor antibody（TRAb）

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.24.110

廣東省東莞市科技局立項(xiàng)項(xiàng)目 （201210515020157）

廣東 523902 廣東省東莞市虎門(mén)醫(yī)院綜合科 （肖明 謝毅 占松濤 張寶林）