許蕾+龐麗萍+溫娟娟+徐海嬋,孫麗華,覃寶珍

作者簡(jiǎn)介：許蕾，女，主治醫(yī)師。Email:bdsyxl@sohu.com.

許蕾，龐麗萍，溫娟娟，徐海嬋，孫麗華，覃寶珍

(北京大學(xué)深圳醫(yī)院血液內(nèi)科，深圳518036)

【摘要】目的探討原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia,ET）的臨床特點(diǎn)及病程轉(zhuǎn)歸。

方法回顧分析2003年7月至2013年3月間診治的60例ET患者的臨床資料，并總結(jié)疾病的自然病程。

結(jié)果60例患者中，男性38例，女性22例，發(fā)病年齡21～90歲，中位發(fā)病年齡45.5歲，有出血癥狀者12例（20.0%），血栓癥狀者15例（250%），同時(shí)有出血及血栓者3例（5.0%），無(wú)癥狀者30例（50.0%）。脾腫大35例（58.3%），肝大4例（6.7%）。初診時(shí)血小板計(jì)數(shù)(522～2384)×109/L，中位血小板計(jì)數(shù)1015×109/L，同時(shí)有白細(xì)胞升高者50例（83.3%），血紅蛋白升高者20例（33.3%）。51例患者做了骨髓活檢，以大而多分葉的成熟巨核細(xì)胞增生為主，其中8例（15.7%）伴有網(wǎng)狀纖維增生。48例行染色體核型檢查，3例（6.3%）有異常。38例行JAK2V617F突變檢測(cè)，30例（78.9%）陽(yáng)性，8例（21.1%）陰性。隨訪時(shí)間12～48個(gè)月，中位隨訪時(shí)間28個(gè)月，3例（6.7%）發(fā)展為骨髓纖維化（myelofibrosis，MF），1例轉(zhuǎn)化為慢性中性粒細(xì)胞白血病，其余病情穩(wěn)定。

結(jié)論 ET是一種慢性骨髓增殖性疾病，病程發(fā)展緩慢，臨床癥狀以血栓和出血為主，無(wú)癥狀者比例較高，大多預(yù)后較好，主要進(jìn)展為骨髓纖維化。

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【關(guān)鍵詞】血小板增多癥；原發(fā)性；臨床特點(diǎn)；病程轉(zhuǎn)歸

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中圖分類(lèi)號(hào)：R558+.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：10031383(2014)03028804

DOI:10.3969/j.issn.10031383.2014.03.008

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Clinical characteristics of with essential thrombocythemia: a case study of 60 patients

XU Lei,PANG Liping，WEN Juanjuan，XU Haichan，SUN Lihua，QIN Baozhen

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(Department of Hematology,Peking University Shenzhen Hospital，Shenzhen 518036,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical characteristics and prognosis of essential thrombocythemia(ET).

MethodsA retrospective analysis was conducted to the clinical data of 60 ET patients diagnosed and treated in our hospital during July,2003 and March,2013.The natural course of the disease was concluded.

Results Among the sixty diagnosed patients,there were 38 males and 22 females with a median age of 45.5 and ages ranged from 2190 were diagnosed.Hemorrhage occurred in 12 cases（20%）;thrombosis in 15 cases(25%);both hemorrhage and thrombosis in 3 cases（5%）;no symptoms in 30 cases.Splenomegaly occurred in 35 cases(58.3%）and hepatomegaly occurred in 4 cases(6.7%）.At diagnosis,the platelet count was (5222384)×109/L and the median platelet count was 1015×109/L.Fifty cases（83.3%）had white blood cell increased and twenty cases(33.3%）had hemoglobin higher. 52 cases underwent bone marrow biopsy which showed mainly the hyperplasia of mature enlarged megakaryocytes and 8（15.7%） of them were accompanied with proliferation of reticular fiber.Karyotype analysis was conducted in forty eight cases and three cases（6.3%）had clonal chromosomal aberrations. JAK2V617F mutation was detected in 30 (78.9%) of 38 cases.Sixty patients were followed up for over twelve months with a median followup of twenty eight months (range twelve to fortyeight months).Three cases(6.7%) evolved into marrow fibrosis (MF) and one case into chronic neutrophils leukemia.The others had stable course.

ConclusionET is a chronic myeloproliferative disease characterized predominately by thrombosis and hemorrhage.The percentage of asymptomatic cases is high.The prognosis of most cases are better,but a few cases may evolve into MF.

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【Key words】thrombocythemia；essential；clinical characteristics；clinical progression

原發(fā)性血小板增多癥（ET）是一種少見(jiàn)的獲得性慢性骨髓增殖性疾病（MPD），也稱(chēng)為出血性、真性或特發(fā)性血小板增多癥，為多能造血干細(xì)胞克隆性疾病。特征為骨髓中巨核細(xì)胞過(guò)度增生，外周血中血小板計(jì)數(shù)持續(xù)升高且伴有血小板質(zhì)量異常。起病緩慢，臨床上主要表現(xiàn)為出血和血栓形成傾向。Di Guglielmo(1920)Epetein和Goedel(1934)最早報(bào)道此病，患病率約10/10萬(wàn)，多見(jiàn)于中年以上的成人，偶見(jiàn)于兒童?，F(xiàn)對(duì)我院2003年7月至2013年3月間診治的60例ET患者的臨床特點(diǎn)及疾病轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性分析，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

回顧分析我院2003年7月至2013年3月間診治的60例ET患者，疾病診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)［1］。

1.2檢查項(xiàng)目

血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)、骨髓鐵染色、骨髓活檢病理、凝血功能、血液生化檢查、染色體核型、BCR/ABL融合基因、JAK2V617F突變、腹部B超等。

1.3治療方案

60例患者中有58例接受羥基脲（Hu）治療，CR32 例(55.2%)，PR12例(20.7%)；49例患者接受干擾素（INF）治療，CR29例(59.2%)，PR9例(18.4%)；38例患者接受羥基脲加干擾素治療，CR32例(84.2%)，PR5例(13.2%)。60例患者均加用雙嘧達(dá)莫或阿司匹林抗凝，對(duì)于血小板大于1000×109/L者行血小板單采術(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（-±s)表示，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者精確概率法，P＜005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者一般特征

60例患者中，男性38例，女性22例，男∶女=1.7∶1，發(fā)病年齡21～90歲，中位發(fā)病年齡45.5歲。其中≥60歲27例（45%）；＜60歲33例（55%）。有吸煙、高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖等心血管疾病危險(xiǎn)因素者25人（41.7%）。無(wú)自覺(jué)臨床癥狀者30例（50.0%），有出血癥狀者12例（20.0%），有血栓癥狀者15例（25.0%），同時(shí)有出血和血栓者3例（5.0%）。出血癥狀主要表現(xiàn)為牙齦出血6例（10.0%），皮膚瘀斑4例（6.7%），鼻出血2例（3.3%），外傷或術(shù)后出血不止1例（1.7%），月經(jīng)增多1例（1.7%），舌出血1例（1.7%）。血栓形成部分主要為腦動(dòng)脈10例（16.7%），四肢動(dòng)靜脈6例（10.0%），冠狀動(dòng)脈2例（3.3%），腸系膜靜脈1例（1.7%）。

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2.2實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.2.1血常規(guī)

初診時(shí)血小板計(jì)數(shù)(522～2384)×109/L，中位血小板計(jì)數(shù)1015×109/L，≥1500×109/L者29例，<1500×109/L者31例。白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20.0×109/L者21例，<20.0×109/L者39例，中位數(shù)為12.2×109/L。血紅蛋白≥160 g/L者 20例，<160 g/L者 40例，中位數(shù)為145 g/L。單純血小板增高者21例，三系血細(xì)胞增高者31例。經(jīng)典ET外周血象見(jiàn)圖1。

2.2.2骨髓象

60例患者均進(jìn)行了骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，增生極度活躍6例（10.0%），明顯活躍40例（66.7%），活躍14例（23.3%）。中位巨核細(xì)胞數(shù)96（38～780）個(gè)/片，14例見(jiàn)巨大或畸形血小板。經(jīng)典ET骨髓象見(jiàn)圖2。

2.2.3骨髓病理

51例患者進(jìn)行骨髓活檢，以大而多分葉的成熟巨核細(xì)胞增生為主，其中8例（157%）局部伴有網(wǎng)狀纖維增生（+~+++）。經(jīng)典ET骨髓病理如圖3。

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圖1經(jīng)典ET外周血象 圖2經(jīng)典ET骨髓象圖3經(jīng)典ET骨髓病理片

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2.2.4組織化學(xué)染色

60例患者均查骨髓NAP，其正常參考值：陽(yáng)性率<40.0%，積分40～70分。陽(yáng)性率高于正常者45例（75.0%），積分高于正常者45例（75.0%），低于正常者8例（13.3%）。60例患者檢測(cè)外鐵染色提示均不缺鐵。

2.2.5融合基因及突變檢測(cè)

40例患者檢測(cè)Ph染色體核型、BCR/ABL融合基因均為陰性，3例（63%）有其他核型異常。38例行JAK2基因617F突變檢測(cè)，30例（78.9%）為陽(yáng)性，8例（21.1%）為陰性。

2.2.6其他檢查

血液生化檢查提示25例患者乳酸脫氫酶(LDH)高于正常，部分患者活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）輕度延長(zhǎng)。

2.3疾病轉(zhuǎn)歸

60例患者隨訪時(shí)間12～48個(gè)月，中位隨訪時(shí)間28個(gè)月，3例（6.7%）發(fā)展為骨髓纖維化，1例轉(zhuǎn)化為慢性中性粒細(xì)胞白血病，其余病情穩(wěn)定。

2.4血栓、出血癥狀危險(xiǎn)因素分析

分析患者初診時(shí)血常規(guī)、JAK2V617F、年齡、性別、有無(wú)心血管疾病危險(xiǎn)因素、骨髓增生程度、巨核細(xì)胞數(shù)等。研究結(jié)果顯示血栓形成的危險(xiǎn)因素有年齡（P=0.0109）和有無(wú)心血管因素（P=0.0005），出血的危險(xiǎn)因素有白細(xì)胞（P=0.0255）、年齡（P=0.0195）、血小板計(jì)數(shù)（P=0.0388）和有無(wú)心血管因素（P=0.0011）。見(jiàn)表1。

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表1ET患者出血及血栓影響因素［n(%)］

影響因素n血栓χ2P出血χ2P

性別

男389(23.7)7(18.4)

女226(27.3)0.09570.75715(22.7)0.00450.9466

年齡（歲）

≥602711(40.7)9(33.3)

＜60334 (12.1)6.48710.01093(9.1)5.45450.0195

心血管危險(xiǎn)因素

有2512(48.0)10(40.0)

無(wú)353(8.6)12.09140.00052(5.7)10.71430.0011

白細(xì)胞（×109/L）

≥20215(23.8)8(38.1)

<203910(25.6)0.20670.64934(10.3)4.98630.0255

血紅蛋白（g/L）

≥160205(25.0)6(30.0)

<1604010(25.0)0.00001.00006(15.0)1.05470.3044

血小板計(jì)數(shù)（×109/L）

≥1500299(31.0)9(31.0)

<1500316(19.4)1.09010.29643(9.7)4.27140.0388

JAK2V617F

陽(yáng)性307(23.3)6(20.0)

陰性83(37.5)-0.41123(37.5)-0.3631

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3討論

ET多發(fā)生于中年以上成人，男女發(fā)病率無(wú)明顯差異，我們的資料顯示患者中位發(fā)病年齡45.5歲，男∶女=1.7∶1，與文獻(xiàn)報(bào)道相似［2］。ET發(fā)病隱匿，進(jìn)展緩慢，患者可無(wú)自覺(jué)臨床癥狀，僅在并發(fā)血栓形成、出血等時(shí)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者僅有頭暈、乏力、肢體麻木等非特異性癥狀。本病的主要表現(xiàn)是反復(fù)血栓形成及出血。血栓形成是導(dǎo)致此類(lèi)患者病死率升高的最常見(jiàn)并發(fā)癥［3］。有報(bào)道29%～40%患者有微血管血栓［4］，而大血管血栓發(fā)生率可達(dá)11%～25%，其中大部分為動(dòng)脈血栓，最常見(jiàn)部位是腦循環(huán)、冠狀動(dòng)脈［5］。本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，年齡≥60歲或者具有心血管危險(xiǎn)因素的患者，更容易發(fā)生血栓。白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20×109/L、年齡≥60歲、血小板計(jì)數(shù)≥1500×109/L、有心血管因素的ET患者，更容易發(fā)生出血，但是出血高發(fā)部位尚需進(jìn)一步研究。依據(jù)此結(jié)果臨床可對(duì)初發(fā)患者進(jìn)行分層治療，提高早期預(yù)防治療手段，降低血栓、出血發(fā)生率。

2005年有研究組報(bào)道了在ET患者中JAK2基因外顯子14的點(diǎn)突變，密碼子617位纈氨酸被苯丙氨酸取代（JAKV617F）［6］。JAK2是一種細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶，在造血生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。JAKV617F蛋白具有不依賴(lài)生長(zhǎng)因子刺激的獨(dú)立活性［6］，它確切的作用機(jī)制尚待研究，但是它的發(fā)現(xiàn)讓人們對(duì)ET分子發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)有了重要進(jìn)展［7］。有報(bào)道認(rèn)為JAK2V617F陽(yáng)性患者血管事件風(fēng)險(xiǎn)為陰性患者8.2倍［8］。由于我院分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)有限，早期發(fā)病的部分患者未能完善JAK2V617F融合基因，但是從我們后期統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)并不支持該觀點(diǎn)，可能與我們的樣品數(shù)量較少有關(guān)。



2009年Vannucchi等［9］提出應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分級(jí)為ET患者制定治療方案，將患者分為低、中、高危組，具體如下：年齡<60歲，無(wú)心血管病史者為低危，該組患者無(wú)須治療或僅予小劑量阿司匹林；具有一般心血管危險(xiǎn)因素者為中危，該組患者可予小劑量阿司匹林；年齡>60歲，和（或）有心血管病史為高危，予骨髓抑制治療及小劑量阿司匹林。骨髓抑制治療主要應(yīng)用羥基脲，抗血小板治療包括阿司匹林、阿那格雷等。有報(bào)道，羥基脲治療可使ET患者血栓發(fā)生率由24%下降至3.6%［10］。在阿司匹林聯(lián)合羥基脲或阿那格雷治療對(duì)比研究中，阿司匹林聯(lián)合羥基脲組患者發(fā)生動(dòng)脈血栓、出血及骨髓纖維化低于阿司匹林聯(lián)合阿那格雷，但靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)高，兩組在控制血小板和長(zhǎng)期整體血栓形成率無(wú)明顯差別。阿司匹林聯(lián)合羥基脲可作為治療高危ET患者一線用藥，阿那格雷可以作為不使用羥基脲時(shí)的替代藥物［11］。α干擾素降血小板作用確切且安全。本研究資料發(fā)現(xiàn)干擾素與羥基脲聯(lián)合用藥較單藥治療有效率高，建議治療過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)。



ET病情發(fā)展緩慢，生存曲線與年齡相同的正常人群相似，一些病例可以轉(zhuǎn)化為慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥，本研究資料中3例轉(zhuǎn)為骨髓纖維化，1例轉(zhuǎn)為慢性中性粒細(xì)胞白血病，疾病轉(zhuǎn)化后生存期明顯縮短。

參考文獻(xiàn)

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(收稿日期：2014-04-07修回日期：2014-06-10)

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(編輯：潘明志)

2005年有研究組報(bào)道了在ET患者中JAK2基因外顯子14的點(diǎn)突變，密碼子617位纈氨酸被苯丙氨酸取代（JAKV617F）［6］。JAK2是一種細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶，在造血生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。JAKV617F蛋白具有不依賴(lài)生長(zhǎng)因子刺激的獨(dú)立活性［6］，它確切的作用機(jī)制尚待研究，但是它的發(fā)現(xiàn)讓人們對(duì)ET分子發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)有了重要進(jìn)展［7］。有報(bào)道認(rèn)為JAK2V617F陽(yáng)性患者血管事件風(fēng)險(xiǎn)為陰性患者8.2倍［8］。由于我院分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)有限，早期發(fā)病的部分患者未能完善JAK2V617F融合基因，但是從我們后期統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)并不支持該觀點(diǎn)，可能與我們的樣品數(shù)量較少有關(guān)。

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2009年Vannucchi等［9］提出應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分級(jí)為ET患者制定治療方案，將患者分為低、中、高危組，具體如下：年齡<60歲，無(wú)心血管病史者為低危，該組患者無(wú)須治療或僅予小劑量阿司匹林；具有一般心血管危險(xiǎn)因素者為中危，該組患者可予小劑量阿司匹林；年齡>60歲，和（或）有心血管病史為高危，予骨髓抑制治療及小劑量阿司匹林。骨髓抑制治療主要應(yīng)用羥基脲，抗血小板治療包括阿司匹林、阿那格雷等。有報(bào)道，羥基脲治療可使ET患者血栓發(fā)生率由24%下降至3.6%［10］。在阿司匹林聯(lián)合羥基脲或阿那格雷治療對(duì)比研究中，阿司匹林聯(lián)合羥基脲組患者發(fā)生動(dòng)脈血栓、出血及骨髓纖維化低于阿司匹林聯(lián)合阿那格雷，但靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)高，兩組在控制血小板和長(zhǎng)期整體血栓形成率無(wú)明顯差別。阿司匹林聯(lián)合羥基脲可作為治療高危ET患者一線用藥，阿那格雷可以作為不使用羥基脲時(shí)的替代藥物［11］。α干擾素降血小板作用確切且安全。本研究資料發(fā)現(xiàn)干擾素與羥基脲聯(lián)合用藥較單藥治療有效率高，建議治療過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

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ET病情發(fā)展緩慢，生存曲線與年齡相同的正常人群相似，一些病例可以轉(zhuǎn)化為慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥，本研究資料中3例轉(zhuǎn)為骨髓纖維化，1例轉(zhuǎn)為慢性中性粒細(xì)胞白血病，疾病轉(zhuǎn)化后生存期明顯縮短。

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［4］Teferi A,Fonseca R,Pereira DL,et al.A longterm retrospective study of young women with essential thrombocythemia［J］.Mayo Clin Proc,2001,76(1):2228.

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［8］ 晁紅穎，沈益民，張日，等.98例原發(fā)性血小板增多癥Jak2基因突變的定量分析及其臨床意義［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2009，17（3）：665669.

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［10］SchmittGraeff AH,Teo SS,Olschewski M,et al.JAK2V617F mutation status identifies subtypes of refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis［J］.Haematologica,2008,93(1):3440.

［11］Besses C,Zeller W,AlavrezLarrán A, et al.Pharmacokinetics and tolerability of anagrelide in young(1850years) and ejderly(≥65years)patients with essential thrombocythemia［J］.Tnt J Clin phamacol Ther,2012,50(11):787796.

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(收稿日期：2014-04-07修回日期：2014-06-10)

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(編輯：潘明志)

2005年有研究組報(bào)道了在ET患者中JAK2基因外顯子14的點(diǎn)突變，密碼子617位纈氨酸被苯丙氨酸取代（JAKV617F）［6］。JAK2是一種細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶，在造血生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。JAKV617F蛋白具有不依賴(lài)生長(zhǎng)因子刺激的獨(dú)立活性［6］，它確切的作用機(jī)制尚待研究，但是它的發(fā)現(xiàn)讓人們對(duì)ET分子發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)有了重要進(jìn)展［7］。有報(bào)道認(rèn)為JAK2V617F陽(yáng)性患者血管事件風(fēng)險(xiǎn)為陰性患者8.2倍［8］。由于我院分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)有限，早期發(fā)病的部分患者未能完善JAK2V617F融合基因，但是從我們后期統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)并不支持該觀點(diǎn)，可能與我們的樣品數(shù)量較少有關(guān)。

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2009年Vannucchi等［9］提出應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分級(jí)為ET患者制定治療方案，將患者分為低、中、高危組，具體如下：年齡<60歲，無(wú)心血管病史者為低危，該組患者無(wú)須治療或僅予小劑量阿司匹林；具有一般心血管危險(xiǎn)因素者為中危，該組患者可予小劑量阿司匹林；年齡>60歲，和（或）有心血管病史為高危，予骨髓抑制治療及小劑量阿司匹林。骨髓抑制治療主要應(yīng)用羥基脲，抗血小板治療包括阿司匹林、阿那格雷等。有報(bào)道，羥基脲治療可使ET患者血栓發(fā)生率由24%下降至3.6%［10］。在阿司匹林聯(lián)合羥基脲或阿那格雷治療對(duì)比研究中，阿司匹林聯(lián)合羥基脲組患者發(fā)生動(dòng)脈血栓、出血及骨髓纖維化低于阿司匹林聯(lián)合阿那格雷，但靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)高，兩組在控制血小板和長(zhǎng)期整體血栓形成率無(wú)明顯差別。阿司匹林聯(lián)合羥基脲可作為治療高危ET患者一線用藥，阿那格雷可以作為不使用羥基脲時(shí)的替代藥物［11］。α干擾素降血小板作用確切且安全。本研究資料發(fā)現(xiàn)干擾素與羥基脲聯(lián)合用藥較單藥治療有效率高，建議治療過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

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ET病情發(fā)展緩慢，生存曲線與年齡相同的正常人群相似，一些病例可以轉(zhuǎn)化為慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥，本研究資料中3例轉(zhuǎn)為骨髓纖維化，1例轉(zhuǎn)為慢性中性粒細(xì)胞白血病，疾病轉(zhuǎn)化后生存期明顯縮短。

參考文獻(xiàn)

［1］ 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.3版.北京：科學(xué)出版社，2007：181182.

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(收稿日期：2014-04-07修回日期：2014-06-10)

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(編輯：潘明志)