覃幼玲+綜述+林栩+

基金項(xiàng)目：廣西高校科研項(xiàng)目（200103YB116）

作者簡(jiǎn)介：覃幼玲，女，在讀碩士，研究方向是腎小球疾病基礎(chǔ)與臨床。 Email:qinyouling123@163.com.

▲通信作者：林栩，男，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向是腎小球疾病基礎(chǔ)與臨床。Email:linyyfyy@163.com.

覃幼玲1 綜述，林栩2▲審校

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，南寧 530021；2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，百色 533000）

【關(guān)鍵詞】激素耐藥型腎病綜合征；NPHS1；Nephrin

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中圖分類號(hào)：R692文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：10031383(2014)03035804

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DOI:10.3969/j.issn.10031383.2014.03.028

在腎小球疾病中，激素耐藥型腎病綜合征(steroidresistant nephrotic syndrom,SRNS)占原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrom,PNS）的10%～20%，且10年內(nèi)將從SRNS進(jìn)展至終末期腎臟病(ESRD)的患者高達(dá)30％～40％，是臨床上的一大棘手問題。1998年，腎小球足細(xì)胞裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)上的分子蛋白nephrin問世，使腎小球的研究提升到分子生物學(xué)水平，探討腎小球足細(xì)胞相關(guān)分子的作用機(jī)制，有望為腎病綜合征等腎小球疾病的基因診斷、治療和預(yù)后提供新途徑。Nephrin作為SD上首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的蛋白，其與先天性腎病綜合征(congenital nephrotic syndrome,CNS)等遺傳性和獲得性腎小球疾病相關(guān)，nephrin蛋白的減少和分布異?？蓪?dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生和腎臟病理病變［1］。編碼基因NPHS1突變可引起先天性腎病綜合征芬蘭型(congenital nephrotic syndrome of Finland,CNF)和SRNS。下面就NPHS1基因與SRNS的關(guān)系作一綜述如下。

1NPHS1和nephrin的結(jié)構(gòu)和功能

NPHS1基因位于19ql3.l，長(zhǎng)26 kb，含有29個(gè)外顯子，1214個(gè)氨基酸，屬于黏附分子免疫球蛋白超家族成員，處于腎小球?yàn)V過屏障SD上，是構(gòu)成足細(xì)胞結(jié)構(gòu)的一種重要蛋白［2］。Nephrin蛋白可表達(dá)于腎臟、肝臟、心臟、肺、腦、肌肉、胰腺、胎盤等組織。Nephrin與podocin和CD2AP分子結(jié)合，共同保障細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的通暢，保持足細(xì)胞形態(tài)的完整性。有學(xué)者認(rèn)為nephrin的減少與蛋白尿的發(fā)生密切相關(guān)，NPHS1基因突變/多態(tài)性在CNS、微小病變腎?。╩inimal change disease, MCD）等疾病的進(jìn)展及其蛋白尿的發(fā)生中發(fā)揮重要作用［2］。

2NPHS1基因突變

2.1NPHS1基因突變的臨床病理特點(diǎn)

NPHS1基因突變所致SRNS擁有NS的臨床特點(diǎn)，但缺乏腎外表現(xiàn)，幾乎全部患者對(duì)激素和免疫抑制劑治療無(wú)效，但移植后復(fù)發(fā)率低。依據(jù)年齡分為CNS、兒童期SRNS、成年期SRNS共3種類型。CNS起病早、病情重、腎功能進(jìn)行性減退、激素治療無(wú)效、死亡率高、預(yù)后極差。研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)CNS患兒為低體重早產(chǎn)兒，3個(gè)月內(nèi)發(fā)病，在宮內(nèi)即有大量蛋白尿，在出生時(shí)或出生后幾天即可出現(xiàn)水腫，2～3年快速進(jìn)展至（endstage renal disease，ESRD）。芬蘭人群CNS患兒腎移植后蛋白尿復(fù)發(fā)率為20％～25%，血漿置換可以緩解，L4lfsX91/L41fsX91其特有的基因型，而非芬蘭人群復(fù)發(fā)率僅有6％～16.7%，對(duì)血漿置換和環(huán)磷酰胺治療敏感。兒童期SRNS多于3個(gè)月～14歲8個(gè)月發(fā)病，平均4歲8個(gè)月，2.4～20年后進(jìn)展至ESRD，平均8.7年。主要腎臟病理是MCD和局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS），部分為系膜增生性腎小球腎炎（mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN），腎移植后復(fù)發(fā)率是28.7％。成年期SRNS發(fā)病年齡在27～29歲之間，1～5年后進(jìn)展至ESRD，平均3年，病理類型是FSGS。

2.2NPHS1基因突變與CNS患兒的關(guān)系

芬蘭人群CNS中NPHS1基因突變率高達(dá)98%，其中94％患者表現(xiàn)為Finmajor121delCT（L41fsX91)和Finminor 3325C>T（R1109X)位點(diǎn)突變，前者占78％，后者為16％。María等［3］研究發(fā)現(xiàn)在芬蘭人群L41fsX90和R1109X突變可致SD結(jié)構(gòu)nephrin蛋白缺失。Machuca等［4］在來自西歐、北美、土耳其107個(gè)家族的117例非芬蘭人群CNS患者中檢測(cè)出16個(gè)家族20例存在NPHS1基因?yàn)閜.R138Q、p.V260E、p.R229Q三個(gè)位點(diǎn)突變，突變率為14.9%(16/107)。Schoeb等［5］在來自土耳其、阿拉伯、歐洲、高加索的62個(gè)家族的67名患兒中檢測(cè)到36個(gè)家族存在NPHS1基因突變，突變率達(dá)58%（36/62）。Mbarek等［6］在來自突尼斯的13個(gè)家族24例CNS和SRNS患兒中檢測(cè)出7個(gè)家族存在NPHS1基因突變，突變率為53.8%（7/13）。Ovunc等［7］在來自高加索、土耳其、阿拉伯等7個(gè)國(guó)家和地區(qū)的20個(gè)家族23例CNS患兒中檢測(cè)到9個(gè)家族存在NPHS1基因突變，突變率為45%（9/20）。Fylaktou等［8］在2例希臘CNS患者檢測(cè)到NPHS1基因c.1096A > C（pS366R）純合突變和c.1096A > C（pS366R）、c.649_650delGT (p.Cys217fsX)、c.791C>G（p.P264R）3種復(fù)合雜合突變。Wu等［9］在1例家族性CNS患兒檢測(cè)到NPHS1基因突變c.2783C>A和c.2225T>C突變。Yu等［10］在1例中國(guó)散發(fā)性CNS兒童檢測(cè)到NPHS1基因3250insG（V1084fsX1095）純合突變。米榮等人［11］在1例CNS患兒檢測(cè)出NPHS1基因G928A（D310）、IVS18（+5G>A）突變和SNP位點(diǎn)E117K（rs3814995）。

3NPHS1基因突變與SRNS的關(guān)系

3.1NPHS1基因突變與家族性兒童期SRNS的關(guān)系

孟大川［12］課題組在中國(guó)南方漢族3例家族性SRNS中檢測(cè)到1例存在NPHS1基因雜合突變2398C>T(R800C)和4個(gè)SNP位點(diǎn)349G>A、IVS24+36C>T、3315G>A和 IVS27+45C，突變率為33.3%(1/3)。Abid等［13］在145名巴基斯坦SRNS患兒檢測(cè)到7例家族性SRNS患者存在NPHS1純合突變，突變率為4.8%(7/145)。可見，家族性兒童期SRNS的NPHS1基因突變率在48%～333％之間［12，13］。

3.2NPHS1基因突變與散發(fā)性兒童期SRNS的關(guān)系

Caridi等［14］研究人員在40例SRNS患者中檢測(cè)出NPHS1基因雜合突變7例，突變率分別為175%（7/40）。然而，Buscher等［15］德國(guó)課題組于65例散發(fā)性SRNS患兒中篩查出1例存在NPHS1基因復(fù)合雜合突變，突變率是1.5％（1/65）。2013年，Dincel等［16］在1例SRNS患者檢出NPHS1基因SNP位點(diǎn)E117K和NPHS2基因突變P118L，提示NPHS1基因SNP位點(diǎn)E117K改變了腎小球足細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而導(dǎo)致NPHS2基因P118L位點(diǎn)突變。Behbahan等［17］在伊朗西南部20例SRNS兒童中檢測(cè)出8例存在NPHS1基因突變，檢出率為40%（8/20）。王道靜等［18］在40例中國(guó)南方漢族散發(fā)性SRNS兒童中檢測(cè)到6例存在NPHSl基因突變928G>A(D310N)、2677A>G(T893A)、2869G>C(V957L)、IVS8+30C>T、IVS21+14G>A、IVS2523C>T和+142T>C，突變率為15％（6/40）。封東寧等［19］于10例中國(guó)散發(fā)性SRNS患者檢測(cè)出1例攜帶NPHS1基因復(fù)合雜合突變2677A>G(T893A)和142T>C，檢出率為10%（1/10）；在20例緩解性SRNS患兒中檢測(cè)到4例NPHS1基因單雜合突變928G>A、IVS8+30C>T、IVS21+14G>A和IVS2523C>T，檢出率為20%(4/20)。可見，散發(fā)性兒童期SRNS患兒的NPHS1基因突變檢出率在10%～40%之間［14~19］。

3.3NPHS1基因突變與成年期SRNS的關(guān)系

Santín等［20］在89個(gè)家族的97例散發(fā)性SRNS患者檢測(cè)到5個(gè)家族性和7例散發(fā)性SRNS者存在NPHS1基因突變，檢出率為23.1％(12/52)，發(fā)病年齡最大的是27歲。Luo等［21］在36例MCD成人SRNS檢測(cè)到NPHS1基因SNP位點(diǎn)G349A。

4NPHS1基因突變的臨床意義

NPHS1基因突變分析對(duì)SRNS患者的病因診斷、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后等具有指導(dǎo)意義，為該基因突變的高危家庭進(jìn)行產(chǎn)前診斷，提供遺傳咨詢，為SRNS患者提供新的靶向治療途徑。

4.1有助于指導(dǎo)病因診斷及臨床治療

在芬蘭，CNS患兒NPHS1基因突變率高達(dá)98％，而非芬蘭人群CNS患兒NPHS1突變率為14.9％～58％［4~7］。目前，家族性兒童期SRNS最高檢出率為33.3％［12］，散發(fā)性兒童期SRNS最高檢出率為40％［17］，成年期SRNS為23.1％［18］。為此，進(jìn)行NPHS1基因檢測(cè)有助于SRNS患者的臨床病因診斷。Godefroid［22］研究提示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）與吲哚美辛聯(lián)合用藥對(duì)NPHS1基因突變的20%CNS患者有效，但仍需結(jié)合患者的基因背景和臨床結(jié)果來評(píng)估其藥物治療的潛在性和安全性。存在NPHS1基因純合或復(fù)合雜合突變的SRNS患兒對(duì)激素和免疫抑制劑耐藥，故此類患者可直接進(jìn)入腎移植，復(fù)發(fā)率低，也避免了骨髓抑制、股骨頭壞死等嚴(yán)重的副作用。

4.2有助于判斷疾病預(yù)后及產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢

NPHS1 基因突變引起的 SRNS 的發(fā)病年齡呈低齡化，包括先天性和后天獲得性腎病［23］。其中，NPHS1基因引起的CNS患者可迅速進(jìn)展到ESRD，僅短短的2～3年時(shí)間，但對(duì)于兒童期SRNS患兒相對(duì)較長(zhǎng)，平均為8.7年。相關(guān)報(bào)道顯示，NPHS1突變引起的SRNS患者發(fā)病年齡越大癥狀越輕［14］，突變率越低［24］，其進(jìn)展至ESRD的時(shí)間越長(zhǎng)。為此，NPHS1基因突變引起的CNS和兒童期SRNS患兒明確診斷后，就能預(yù)測(cè)其發(fā)展至ESRD的時(shí)間，為早期進(jìn)入腎移植階段做好準(zhǔn)備。芬蘭CNS患兒腎移植后蛋白尿復(fù)發(fā)率為20％～25％，而非芬蘭人群復(fù)發(fā)率較低，為6％～16.7％；兒童期SRNS患兒復(fù)發(fā)率最高，為28.7％?？梢?，NPHS1基因突變檢測(cè)結(jié)果可判斷NS患兒腎移植的預(yù)后。而開展SRNS患者的NPHS1基因檢測(cè)，有利于確定患兒父母所攜帶的突變位點(diǎn)，為突變高危家庭提供遺傳咨詢，使產(chǎn)前診斷具有充分的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)［25］。

5展望

目前，關(guān)于NPHS1基因突變所致的SRNS的研究還存在很多疑問，例如NPHS1基因編碼蛋白nephrin受哪些相關(guān)因子的調(diào)控，作用機(jī)制如何；NPHS1基因除了引起CNS外，還可導(dǎo)致其他哪些腎?。籒PHS1基因型和等位基因與腎臟疾病的關(guān)系是怎樣的。NPHS1基因突變所致的SRNS的研究?jī)H限于小樣本，尚缺乏多樣本多基因的研究。芬蘭、法國(guó)、西班牙、德國(guó)、意大利、中國(guó)漢族等人群已有相關(guān)報(bào)道，其他人群的突變情況如何尚未明朗，例如NPHS1在我國(guó)壯族人群中的基因突變情況尚未明確，尚需進(jìn)一步研究。

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(收稿日期：2014-01-15修回日期：2014-06-13)

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(編輯：潘明志)



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(收稿日期：2014-01-15修回日期：2014-06-13)

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(編輯：潘明志)

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