孫立偉 任秀寶

動脈灌注介入聯(lián)合厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌合并腦轉移療效分析

孫立偉*任秀寶△

目的回顧性分析動脈灌注介入治療聯(lián)合表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）厄洛替尼治療非小細胞肺癌（NSCLC）合并腦轉移患者的療效，分析影響其預后的相關因素。方法45例NSCLC合并腦轉移患者行選擇性支氣管動脈和顱內動脈化療藥物灌注治療2～6個周期，治療間歇期同步或后續(xù)予以厄洛替尼150 mg口服（1次/d）。每2個治療周期或臨床考慮疾病進展時評價療效，隨訪獲得無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。結果45例患者的中位治療周期為3個周期（2～6個周期），其中完全緩解（CR）7例（15.56%）、部分緩解（PR）12例（26.67%）、穩(wěn)定（SD）16例（35.56%）、疾病進展（PD）10例（22.22%），客觀有效率（ORR）為42.22%（19/45），疾病控制率（DCR）為77.78%（35/45）。本組患者中位隨訪時間為19個月（6～45個月），中位PFS為11.90個月，中位OS為17.00個月。PS評分低者較評分高者PFS和OS更長。治療期間共發(fā)生53例次不良反應，未見嚴重藥物不良反應。結論動脈灌注介入治療聯(lián)合厄洛替尼治療NSCLC腦轉移的近期療效較好，并顯示出患者的生存時間獲益，且不良反應輕微。

非小細胞肺癌；腦轉移；動脈灌注介入治療；厄洛替尼；近期療效；生存分析

肺癌是全世界癌癥相關死亡的主要原因[1]，是嚴重危害人類生存健康的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌的80%[2]。腦轉移是NSCLC患者的常見且最為嚴重的并發(fā)癥,發(fā)生率高達25%～40%[3]。目前，對于NSCLC腦轉移缺乏有效的治療手段，標準治療方案為全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT），雖可使60%～80%患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有所改善，但中位生存期僅3～6個月，大多數(shù)患者最終死于轉移灶進展[4]。本研究對天津市環(huán)湖醫(yī)院腫瘤介入科2009年1月—2012年1月收治的45例NSCLC多發(fā)腦轉移，且采用選擇性支氣管動脈、顱內動脈介入化療聯(lián)合靶向藥物治療患者的治療效果及預后情況進行回顧分析，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 45例NSCLC患者均經(jīng)CT或MRI檢查證實腦轉移，無其他部位轉移灶，并經(jīng)組織病理或細胞學確診原發(fā)腫瘤為NSCLC，經(jīng)基因檢測均為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）陽性。曾接受過外科手術或放射治療，其中腺癌44例、大細胞癌1例。男14例，女31例；年齡32～79歲，中位年齡56歲。吸煙21例、不吸煙24例，體力狀態(tài)（performance status，PS）評分分別為1分12例、2分29例、3分4例。

1.2 治療方法 所有患者均同時施行選擇性支氣管動脈及顱內動脈化療藥物灌注治療2～6個周期，每周期間隔4周，治療間歇期同步或后續(xù)應用EGFR酪氨酸激酶（tyrosine kinase inhibitors，TKI）抑制劑（EGFR-TKI）藥物厄洛替尼治療。

1.2.1 化療藥物動脈灌注介入治療 采用Seldinger穿刺技術，經(jīng)一側股動脈穿刺、插管，于數(shù)字減影造影儀下插入造影導管并超選擇至腫瘤供養(yǎng)動脈，根據(jù)術前胸部CT和頭部MRI檢查結果定位腫瘤灶。對于肺原發(fā)病灶，施行支氣管動脈化療藥物灌注，選擇羥喜樹堿20～30 mg、卡鉑100～200 mg、多西他賽40～60 mg或吉西他濱400～600 mg，以5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液稀釋后經(jīng)輸液泵緩慢注于靶動脈內；腦轉移病灶則應用造影導管超選擇至單側或雙側頸內動脈和椎動脈，證實為腫瘤供養(yǎng)動脈后首先以20%甘露醇20 mL快速注入動脈內，而后通過輸液泵以3～4 mL/min輸注速度依次輸入含5%葡萄糖溶液20～40 mL和替尼泊苷50～100 mg、0.9%氯化鈉溶液20～40 mL和尼莫司汀25～50 mg、5%葡萄糖溶液20～40 mL和卡鉑50～100 mg，進行顱內動脈（雙側頸內動脈或椎動脈）藥物灌注化療。以上治療方案每間隔4周為1個周期，平均治療2～6個周期。在動脈灌注介入治療期間或介入治療后5～7 d，予厄洛替尼150 mg口服（1次/d）。治療期間根據(jù)患者癥狀，需輔助施行脫水降低顱內壓、止吐、抗感染和糾正白細胞、血小板計數(shù)減少等對癥支持治療。

1.2.2 療效與藥物毒性反應評價標準 根據(jù)實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）對患者近期療效（包括肺原發(fā)灶及腦轉移灶）進行總體評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），以前2項（CR+PR）疊加計算客觀有效率（ORR），以前3項（CR+PR+SD）計算疾病控制率（DCR）。每隔1個月復查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、B超及CT表現(xiàn)，以觀察患者治療期間藥物毒性反應，每2個治療周期或臨床考慮疾病進展時評價療效。

1.2.3 隨訪與生存分析 通過門診或電話進行隨訪，末次隨訪時間為2013年6月。無進展生存期（progression free survival，PFS）系指患者首次治療至出現(xiàn)疾病進展或末次隨訪時間；總生存期（overall survival，OS）為患者首次治療至因任何原因死亡或末次隨訪日期的時間。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行結果分析。計數(shù)資料以例（%）表示，生存時間以中位數(shù)表示，生存率的分析采用Kaplan-Meier方法，并行Log-rank檢驗分析生存差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效評價 本組45例患者均可進行療效評價，所有患者至少完成2個周期的化療藥物支氣管動脈及顱內動脈（雙側頸內動脈或椎動脈）灌注介入治療，中位治療周期為3個周期（2～6個周期）。其中達到CR7例（15.56%）、PR12例（26.67%）、SD16例（35.56%）、PD10例（22.22%），ORR為42.22%（19/45），DCR為77.78%（35/45）。

2.2 生存期評價 本組患者中位隨訪時間為19個月（6～45個月），均獲得完整的PFS和OS隨訪；其中中位PFS為11.90個月,見圖1，中位OS為17.00個月，見圖2。

Figure 1 The median progression-free survival of 45 patients圖1 45例患者中位無進展生存期

Figure 2 The median overall survival in 45 patients圖2 45例患者中位總生存期

2.3 影響患者生存期因素分析 PFS生存分析示，PS評分低者較評分高者生存時間更長，見圖3；男性中位PFS為10.79個月、女性11.39個月；＜60歲患者中位PFS15.00個月、≥60歲患者11.75個月；吸煙者中位PFS為12.90個月、不吸煙者14.86個月。OS分析表明，PS評分低者較評分高者生存期更長,見圖4；男性中位OS為19.24個月、女性21.54個月；＜60歲者中位OS為18.96個月、≥60歲者16.70個月；吸煙者中位OS為18.72個月、不吸煙者19.29個月。

Figure 3 Comparison of PFS between different PS scores(1 point,2 points and 3 points)in NSCLC patients with brain metastases圖3 PS評分分別為1分、2分、3分的NSCLC腦轉移患者的PFS比較

Figure 4 Comparison of OS values between different PS score(1 point,2 points and 3 points)in NSCLC patients with brain metastases圖4 PS評分分別為1分、2分、3分的NSCLC腦轉移患者的OS比較

2.4 藥物安全性評價 治療期間共發(fā)生53例次不良反應，其中皮疹30例（66.7%）、貧血7例（15.6%）、白細胞減少6例（13.3%）、血小板減少5例（11.1%）和胃腸道反應5例（11.1%）。反應程度均為1～2級，未觀察到嚴重藥物不良反應。

3 討論

有研究顯示約有10%的NSCLC患者就診時即發(fā)現(xiàn)腦轉移，6%～9%術后遠隔部位轉移患者腦轉移為其唯一轉移灶[5]。目前，WBRT是NSCLC多發(fā)腦轉移的標準治療方式，但其遠期療效并不理想。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，WBRT輔助6個周期的培美曲塞與順鉑化療方案后的序貫一線治療NSCLC多發(fā)腦轉移灶的緩解率為41.9%，中位PFS和中位OS分別為4個月和7.4個月[6]。立體定向放射治療聯(lián)合WBRT的中位OS為7個月[7]。另WBRT聯(lián)合EGFR-TKI治療的中位PFS和中位OS分別為10.11個月（95%CI：5.498～14.702）和16.10個月（95%CI：14.771～17.429），1年和2年生存率分別為66.7%和14.3%[8]。

選擇性動脈灌注介入化療經(jīng)動脈將化療藥物直接灌注于腫瘤組織內，未經(jīng)靜脈血液稀釋和肝臟的首過清除效應，可提高化療藥物對腫瘤細胞的殺傷力。對于合并腦轉移的患者，其血-腦脊液屏障已經(jīng)破壞，加之化療藥物灌注之前需先灌注甘露醇，使得血管通透性顯著增加，化療藥物可透過血-腦脊液屏障在腦脊液中達到有效抑瘤濃度。此外，動脈灌注局部給藥的總劑量僅為靜脈全身給藥的1/4～1/3，從而降低了化療藥物對全身各臟器的不良影響，提高了患者對化療藥物的耐受性。然而，單一動脈灌注介入化療的遠期生存率并不理想。

近年來，隨著 IPASS[9]、OPTIMAL[10]、ICOGEN[11]等一系列研究結果的公布，小分子TKI越來越受到關注。TKI在腺癌患者及EGFR突變患者中對于生存的獲益較大[12]。厄洛替尼作為一種新型小分子EGFR-TKI，通過與ATP競爭性結合EGFR胞內部分，直接抑制EGFR-TKI并減少EGFR的自身磷酸化而誘導細胞周期抑制蛋白p27的表達，使癌細胞停滯于Gl期并誘導癌細胞凋亡發(fā)生等機制，繼而導致腫瘤細胞停止生長、促進腫瘤細胞凋亡，達到延長患者生存期的目的。EGFR-TKI可透過NSCLC腦轉移患者的血-腦脊液屏障，在腦脊液中達到有效抑瘤濃度[13]。然而，單純應用EGFR-TKI對PS評分較低患者的近期療效較差。

本組患者應用動脈灌注介入治療聯(lián)合厄洛替尼治療，局部腫瘤殺傷力高、全身臟器低毒反應低，EGFR-TKI克服了單純動脈灌注介入治療遠期生存率較低的不足，而動脈灌注介入治療也彌補了單純應用EGFR-TKI對PS評分較低患者近期療效差的缺陷。本組45例患者PS評分為2～3分者占73.3%，近期療效評價ORR為42.22%，DCR達77.78%。與WBRT及靜脈化療等傳統(tǒng)治療方式相比，獲得了較好的近期療效，患者OS延長且藥物不良反應輕微，適應證廣泛。但因本項研究為小樣本、回顧性研究，仍有待進一步研究驗證。另外，目前的研究僅提示厄洛替尼可明顯縮小實體瘤體積，無法使腫瘤干細胞失活從根本上提高腫瘤的局部控制率。隨著腫瘤分子病理學、腫瘤基因檢測技術的發(fā)展與推廣，腫瘤介入治療的進展和分子靶向藥物的研究開發(fā)，將會使更多的晚期NSCLC患者獲益。

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（2013-12-31收稿 2014-01-02修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Efficacy Analysis on Arterial Interventional Therapy Combined with Erlotinib in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer with Brain Metastasis

SUN Liwei，REN Xiubao
Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center of Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

ObjectiveTo analyse retrospectively the clinical efficacy and prognostic factors of arterial interventional therapy combined with epidermal growth factor receptor(EGFR)and tyrosine kinase inhibitors(TKI)erlotinib(erlotinib)on non-small cell lung cancer(NSCLC)patient with brain metastasis.MethodsA total of 45 NSCLC patients with brain metastasis were underwent infusion chemotherapy two-six cycles by selective bronchial artery or intracranial arterial.Erlotinib(150 mg,1/d)was used simultaneously or sequentially with the infusion chemotherapy.The clinical efficacy was assessed every two cycles or when the disease got progressed.The progression-free survival(PES)and overall survival(OS)were recorded from the follow up data.ResultsAll the patients

at least two cycles of treatment.The median number of cycles was 3(range 2-6 cycles).The results were as follows:complete remission(CR)in 7 cases(15.56%),partial remission(PR)12 cases(26.67%),stable(SD)16 cases(35.56%)and progression(PD)10 cases(22.22%).The objective response rate(ORR,CR+PR)and disease control rate(DCR,CR+PR+SD)were 42.22%and 77.78%respectively.Patients in this study were followed up for 19 months(6-45 months),with the median PFS time 11.00 months，the median OS time 17.00 months.The univariate analysis showed that patients with low PS score had longer PFS and OS than those of patients with higher PS score.There were 53 adverse events during the treatment.No serious adverse reactions of drugs were found in patients.ConclusionThe arterial interventional therapy combined with erlotinib showed a better short-term effect and prolonged survival time,and with mild side effects.

non-small cell lung cancer；brain metastasis；arterial intervention；erlotinib；term efficacy；survival analysis

R734.2，R739.41 【

】 A 【DOI】 10.3969/j.issn.0253-9896.2014.03.024

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室（郵編300060）；*現(xiàn)工作單位：天津市環(huán)湖醫(yī)院腫瘤介入科

△通訊作者 E-mail：rwziyi@yahoo.com