蘇麗花 鄭金旺

（上海東富龍科技股份有限公司，上海 201108）

2014 年2 月6 日歐盟委員會發(fā)布了歐盟藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（EU GMP）附錄15-確認與驗證草案[1]（以下簡稱新版附錄15 草案），該版本與2001 年9 月頒布的確認與驗證[2]初始版本（以下簡稱老版附錄15）有著顯著的不同。該草案公開征求意見已于5 月結(jié)束，收到包括澳大利亞質(zhì)量授權委員會AQPA、國際制藥工程協(xié)會ISPE 等權威機構(gòu)的諸多建議。與此同時，中國食品藥品監(jiān)督管理總局于2014 年6 月17 日再次發(fā)布2010 版GMP 附錄確認與驗證征求意見稿[3]（以下簡稱中國意見稿），其引用新版附錄15 草案相關內(nèi)容和理念，但整體看來仍與老版附錄15 接近。新版附錄15 草案相對于老版本的主要變化有：

（1）參考EU GMP 修訂版第Ⅰ部分“人用和獸用藥品良好生產(chǎn)管理規(guī)范”[4]、EU GMP 附錄11“計算機化系統(tǒng)”[5]，引入國際人用藥品注冊技術要求協(xié)調(diào)會議ICH 已正式頒布的制藥開發(fā)（Q8）[6]、質(zhì)量風險管理（Q9）[7]、制藥質(zhì)量體系（Q10）[8]、原料藥開發(fā)與生產(chǎn)（Q11）[9]。

（2）在設備/系統(tǒng)確認流程中，首次將用戶需求說明URS、工廠驗收測試FAT、現(xiàn)場驗收測試SAT 納入其中，作為確認的一部分。

（3）工藝驗證參考歐盟藥品管理局EMA 工藝驗證指南[10,13]，采用持續(xù)的、生命周期方法；清潔驗證可接受標準基于毒理學評價確定產(chǎn)品特定的日允許暴露量PDE[11]。

（4）增加運輸驗證、包裝驗證、分析方法驗證相關內(nèi)容。

本文就新版附錄15 草案與老版附錄15 以及中國意見稿之間的不同要求進行簡要分析。

1 新版附錄15 草案與2001 版對比分析

新版附錄15 草案從原來的11 頁增加到17 頁，目錄對比如表1 所示：

表1 新版附錄15 草案與老版附錄15 目錄對比表

新版附錄15 草案解決了確認與驗證活動和產(chǎn)品/工藝相結(jié)合的問題，要求將質(zhì)量風險管理方式應用于藥品的整個生命周期，并通過風險評估方法確定驗證與確認的范圍和程度。用于藥品生產(chǎn)的計算機化系統(tǒng)按照EU GMP 附錄11 進行驗證，并考慮ICH Q8、Q9、Q10、Q11 的相關概念和指導。若可以確保第三方資源經(jīng)過論證并能充分保證對數(shù)據(jù)獲取過程進行全程控制，可以采用第三方提供的研究數(shù)據(jù)。該條款很好地適應了當前制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢。以下從組織與計劃、文件編制、設備、廠房設施和公用系統(tǒng)確認階段、工藝驗證、清潔驗證以及其它方面對新版附錄15 草案與老版附錄15 進行簡要分析。

1.1 組織與計劃

新版附錄15 草案第一章的題目由“驗證計劃”變?yōu)椤按_認與驗證的組織與計劃”。確認與驗證活動需考慮設備、工藝和產(chǎn)品的生命周期，并按照批準的驗證標準操作規(guī)程對驗證人員進行培訓。驗證人員組織機構(gòu)按照制藥質(zhì)量體系確定，并進行適當?shù)谋O(jiān)督。

在驗證主計劃方面，新版附錄15 草案新增要求單獨匯總工廠設施、系統(tǒng)、設備和工藝的驗證狀態(tài)，并增加偏差的管理、可接受標準的處理和所需資源的評估。此外，還提出持續(xù)驗證策略，術語“再驗證”（和“再確認”）在整份草案中僅在此出現(xiàn)一次。草案還要求確認用于驗證的材料質(zhì)量，并對供應商進行審計。新版附錄15 草案再次提到驗證活動應采用質(zhì)量風險管理方式，由于在項目階段或商業(yè)生產(chǎn)期間產(chǎn)生的變更而獲得的知識和理解，應再次進行風險評估，并記錄風險評估方式。

1.2 文件編制

新版附錄15 草案強調(diào)良好文件管理規(guī)范在驗證生命周期中對技術管理[8]的重要性。所有的驗證文件根據(jù)制藥質(zhì)量體系的要求進行批準和授權。對于復雜的驗證項目，需明確文件之間的內(nèi)在關系。在驗證方案中明確關鍵系統(tǒng)、屬性和參數(shù)及其可接受標準。如果驗證方案由第三方提供，生產(chǎn)企業(yè)在批準驗證方案之前需確認方案與公司規(guī)程的適用性和符合性。

對于已批準方案的任何變更作為偏差進行記錄，并進行科學評估。超出可接受標準的結(jié)果作為偏差進行處理和調(diào)查，并在報告中討論其對驗證的影響。

關于驗證報告編寫的要求，本草案沒有發(fā)生根本性變化。但新版附錄15 草案不再要求參考確認/驗證方案編寫驗證報告，而是要求將結(jié)果與可接受標準進行對比。

草案對驗證步驟放行的要求變得更加靈活，可以是驗證報告批準的一部分，也可以是單獨的總結(jié)文件。進行下一步驟的批準條件有了新的規(guī)定：某些驗收標準或偏差尚未完全處理，但有文件評估其對下一個活動沒有重要影響，就可以批準進入驗證的下一階段。

1.3 設備、廠房設施和公用工程確認階段

新版附錄15 草案將編寫用戶需求說明URS 作為確認與驗證活動的第一個步驟。在本階段應構(gòu)建藥品質(zhì)量所需要素并將GMP 風險降到最低。URS 是整個驗證生命周期的參考準則。

設計確認DQ 是確認活動的第二個步驟，本部分沒有太多的變化，僅增加在該階段確認用戶需求說明URS。草案新增工廠驗收測試FAT 和現(xiàn)場驗收測試SAT。當整合新的或復雜技術的設備，在供應商交付之前，應進行FAT。如果經(jīng)過適當?shù)恼撟C，并且不受運輸過程的影響，文件審核和部分測試可以在FAT 進行而無需再次重復。與此相反，SAT“可能”僅僅是選擇項。

安裝確認IQ 幾乎沒有變化，僅新增“確認按照預定標準正確安裝”。運行確認OQ，根據(jù)設備復雜性，可與IQ 合并為安裝/運行確認IOQ。性能確認，在某些情況下性能確認PQ 可以與運行確認或工藝驗證一同進行。新版附錄15 草案新增要求性能確認應在“最壞條件批量”進行、取樣頻率應經(jīng)過論證。運行（正在使用中）設施、系統(tǒng)和設備的確認已被刪除。

1.4 工藝驗證

工藝驗證一章變化特別大，保留了前瞻性驗證和同步驗證概念，取消了回顧性驗證和再驗證概念，增加了傳統(tǒng)工藝驗證[10]、連續(xù)工藝驗證和生命周期進行中的工藝驗證三個概念。此外，特別強調(diào)工藝驗證要求的內(nèi)容應與現(xiàn)行歐洲藥品管理局EMA 的工藝驗證指南[10-13]一同使用。

新版附錄15 草案對工藝驗證范圍進行了重新定義，其涵蓋新工藝的初始驗證、后續(xù)改進工藝驗證、場地轉(zhuǎn)移和進行中的工藝驗證。對于新產(chǎn)品工藝驗證，應包括所有上市的規(guī)格和生產(chǎn)場地；同一產(chǎn)品從一個生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移到另一個生產(chǎn)場地或同一場地生產(chǎn)不同產(chǎn)品，當存在包括以前驗證內(nèi)容的知識，驗證批次數(shù)量可以通過歸類方法（bracketing approach）適當減少。對于老產(chǎn)品生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)工藝與控制應符合上市授權，并符合當前對該產(chǎn)品類型所期望的許可標準，如果需要的話，可能需要提交上市授權變更。

關于工藝驗證批量，通常采用與商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)批量一致，也可以采用其它批量，但需要經(jīng)過論證。新版附錄15 草案要求所有產(chǎn)品在開發(fā)階段的工藝資料應可在生產(chǎn)現(xiàn)場查閱，并將其作為驗證活動的基礎。在進行工藝驗證批次生產(chǎn)前應對關鍵原輔料和包裝材料供應商進行審計，否則應按照質(zhì)量風險管理原則進行論證并記錄。如果使用設計空間[6]，則作為設計空間論證的基礎工藝知識特別重要，數(shù)字模型開發(fā)的知識應用來確認工藝受控狀態(tài)。工藝驗證生產(chǎn)批次可放行銷售，但需預先規(guī)定，且應確保產(chǎn)品符合藥品生產(chǎn)管理規(guī)范、驗證驗收標準、連續(xù)工藝驗證標準和上市授權。

當出現(xiàn)對患者利益存在很大風險時，可能接受使用同步驗證的工藝驗證方法，但進行同步驗證的決定必須經(jīng)過論證，在驗證主計劃中記錄，并由授權人員批準。如果已經(jīng)采用同步驗證的方式，應有足夠的數(shù)據(jù)支持產(chǎn)品均一性的結(jié)論并且符合規(guī)定的可接受標準。驗證結(jié)果和結(jié)論應正式記錄，質(zhì)量授權人認證該批次產(chǎn)品前應收到該文件。

傳統(tǒng)工藝驗證是在日常生產(chǎn)條件下生產(chǎn)若干批次產(chǎn)品以確認其重現(xiàn)性。工藝驗證批次和取樣數(shù)量基于質(zhì)量風險管理的原則，建立允許的正常變化范圍和趨勢，并提供足夠的數(shù)據(jù)進行評估。在不違反以上原則的基礎上，該草案接受連續(xù)三個批次的工藝驗證，但需要后續(xù)批次獲得的數(shù)據(jù)進行補充，這些后續(xù)批次作為持續(xù)工藝驗證活動的一部分。

關于工藝驗證方案，新版附錄15 草案與老版附錄15 區(qū)別不大，但增加了關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)及其可接受標準信息，并應記錄驗證過程中將被調(diào)查和監(jiān)測的其它非關鍵質(zhì)量屬性或工藝參數(shù)及其理由；要求進行中間工藝控制，說明選擇控制的工藝參數(shù)的原因。

連續(xù)工藝驗證內(nèi)容參考EMA 工藝驗證指南[10]，使用連續(xù)工藝驗證方法的前提是該產(chǎn)品采用質(zhì)量源于設計[6]方法開發(fā)、并已科學建立高度保證質(zhì)量的日常工藝控制。需規(guī)定工藝驗證體系，物料屬性、關鍵質(zhì)量屬性、關鍵工藝參數(shù)應基于科學的控制策略確認產(chǎn)品實現(xiàn)[8]，可使用過程分析技術PAT 和多變量統(tǒng)計工藝控制MSPC 作為控制策略的工具，同時企業(yè)應確定并論證證明高保證水平所需的批次數(shù)量，在該水平下，工藝能始終如一地交付優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。不同的生產(chǎn)步驟可采用傳統(tǒng)工藝驗證方式和連續(xù)工藝驗證混合方法。EMA 工藝驗證指南[10]要求在申報文件上提供使用混合方法的論證并明確在哪個生產(chǎn)步驟采用混合方法。

生命周期進行中的工藝驗證，又稱為“連續(xù)工藝驗證”，是規(guī)范工藝驗證后對工藝性能的監(jiān)測，確保在產(chǎn)品生命周期中生產(chǎn)工藝維持在受控狀態(tài)，其與美國FDA《工藝驗證指南：一般原則和規(guī)范》[12]的要求一致。由于在產(chǎn)品生命周期的任何時間點對工藝的理解水平和工藝性能可能發(fā)生變化，應對進行中的工藝驗證的范圍和頻率進行定期審核和修改。同樣地，持續(xù)工藝驗證應按照已經(jīng)批準的方案實施，并編寫相應報告記錄獲得的結(jié)果。隨著時間的推移，需要考慮變更的積累以及任何額外措施的需求，如增加取樣。如果產(chǎn)品生命周期中單次變更或連續(xù)積累的變更可能會影響工藝的驗證狀態(tài)，則應考慮使用持續(xù)工藝確證。繼新版附錄15 草案頒布之后，于2014 年2 月27 日EMA 頒布工藝驗證指南，其更名《成品工藝驗證指南——將要提交給藥政機構(gòu)的信息和數(shù)據(jù)》[13]，其引用了新版附錄15 草案術語，如將“連續(xù)工藝驗證”改為“進行中的工藝驗證”，使兩者的術語高度一致，該指南于2014 年8 月27 日生效。

1.5 清潔驗證

新版附錄15 草案對清潔驗證中的一些問題進行了規(guī)范，如設備分組，最近幾年這個做法已經(jīng)成為制藥行業(yè)的標準。目視檢查清潔，僅此一項作為標準不可接受，目前行業(yè)可接受標準一般是1/1 000 劑量和10 mL/m3（μg/g）。

可能需要在每個批次完成后通過進行中的驗證（ongoing verificaiton）進行清潔驗證，同時需要評估從驗證中獲得的數(shù)據(jù)足以支持設備達到清潔這一結(jié)論。這與歐盟委員會于2014 年8 月13 日頒布的EU GMP第一部分第五章“生產(chǎn)”[4]關于交叉污染的預防措施相一致。

清潔驗證需考慮自動化程度，如果使用自動化過程，應對公用工程操作范圍進行確認。新版附錄15 草案要求對人工清潔進行風險評估確定影響清潔效果的可變因素，并對辨識的可變因素，采用最差情況進行清潔驗證。而當前行業(yè)的做法是對所有的清潔驗證進行風險評估。

關于產(chǎn)品殘留限度，草案要求基于毒理評價確定產(chǎn)品的日允許暴露量PDE[11]，對選定的PDE 數(shù)值需進行論證。同時，應確認所有使用的清潔劑能夠被清除。可接受標準還應考慮工藝設備鏈中多個設備的潛在積累影響。

草案要求考慮設備清潔前存放時間（即臟設備保持時間）和設備清潔后到使用前時間（即潔凈設備保持時間）。進行階段性生產(chǎn)，考慮同品種不同批次之間的簡單清潔，并考慮階段性生產(chǎn)的最大時間間隔和批次數(shù)量，并進行清潔驗證。

清潔驗證采用最壞情況產(chǎn)品，對最壞情況的選擇進行論證并評估新產(chǎn)品對生產(chǎn)場地的影響。最壞情況的選擇需考慮毒性、日允許暴露量PDE 和溶解度。

草案還對取樣位置、取樣位置選擇原理進行規(guī)范，雖然這早已成為制藥行業(yè)的標準。在清潔的最后階段根據(jù)取樣位置進行擦拭取樣、淋洗取樣或其它方法，取樣方法的回收率應符合要求，在法規(guī)上對取樣方法和回收率進行了規(guī)定。

關于清潔驗證次數(shù)，其基于風險評估確定。對于研究用藥或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可用清潔驗證代替清潔驗證，當前行業(yè)通常的做法就是驗證清潔工藝性能。清潔驗證的原則顯然是基于清潔驗證的一般原則。如果清潔驗證證明無效或不適合某些設備，那么應使用專用設備。

1.6 其它方面

新版附錄15 草案增加了運輸驗證、包裝驗證、公用工程驗證、分析方法驗證相關內(nèi)容，對再確認和變更控制進行修訂，新增了部分術語。

在運輸驗證一章中，草案要求按照上市授權MA、產(chǎn)品質(zhì)量標準文件或生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運輸條件對成品藥、研究用藥品、半成品和樣品進行運輸。影響運輸驗證的因素廣泛，如：運輸路線、季節(jié)變化、溫度、濕度、震動、處理、運輸延遲、數(shù)據(jù)記錄儀故障、產(chǎn)品敏感性等，應進行風險評估。

因設備、包裝工藝參數(shù)變化可能影響包裝的完整性及其功能，故要求對內(nèi)包裝工藝進行驗證，需確定如溫度、機械速度、密封壓力等關鍵部件參數(shù)或其它因素。

草案將公用工程確認單獨列出，要求按照草案第三章的確認步驟對公用工程進行確認。確認的周期和范圍應能反映季節(jié)變化及其預期用途。同樣要求對公用工程系統(tǒng)進行風險評估以降低故障風險。

在分析方法驗證方面，草案未涉及中間產(chǎn)品或最終成品的分析方法，僅要求對在確認、驗證或清潔過程中所使用的分析方法進行驗證，并需規(guī)定適當?shù)臋z測限和定量限，可參考EU GMP 第一部分第六“質(zhì)量控制”[4]相關內(nèi)容。產(chǎn)品微生物檢測方法和潔凈室表面微生物檢測方法均應經(jīng)過驗證，確保檢測的產(chǎn)品和消毒劑不影響結(jié)果。

關于再確認，新版附錄15 草案采用術語“再確認”，而老版附錄15 則使用術語“再驗證”。新版附錄15 草案要求按照一定的頻率對廠房設施、公用工程、系統(tǒng)、設備進行評價，確保其處于控制狀態(tài)。當需要額外的再確認并在指定的時間周期內(nèi)實施，需對周期進行論證并確定評價標準，同時評估變更的可能性。對于如設備清潔的人工過程，應在論證的周期內(nèi)確保過程持續(xù)有效。

新版附錄15 草案要求變更過程應在制藥質(zhì)量體系中進行管理，且強調(diào)變更過程是技術管理的重要組成部分。對在產(chǎn)品生命周期可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的原輔料、產(chǎn)品組分、工藝、設備、廠房、產(chǎn)品限度、生產(chǎn)或檢測方法、批量、設計空間的計劃內(nèi)變更或其它變更，應書面確定即將采取的措施。如果采用設計空間，應按照在上市授權中已經(jīng)注冊的設計空間考慮變更對設計空間的影響，以及是否需要藥政機構(gòu)進行評估。采用質(zhì)量風險管理評價計劃內(nèi)變更，以確定對產(chǎn)品質(zhì)量、制藥質(zhì)量體系、記錄、法規(guī)狀態(tài)、校準、維護及其它系統(tǒng)的潛在影響，從而避免非預期的結(jié)果，并為必要的工藝驗證或再確認做準備。變更應經(jīng)過授權批準。實施變更后，應對變更的有效性進行評價，確認已經(jīng)成功進行變更。

與老版附錄15 相比，草案增加14 個新術語，包括：分類方式、生命周期、連續(xù)工藝驗證、進行中的工藝驗證、控制策略、產(chǎn)品實現(xiàn)、關鍵工藝參數(shù)、質(zhì)量源于設計、關鍵質(zhì)量屬性、模擬產(chǎn)品、設計空間、控制狀態(tài)、知識管理、傳統(tǒng)方法。

2 中國意見稿與新版附錄15 草案對比淺析

中國意見稿與新版附錄15 草案目錄對比見表2。

表2 中國意見稿與新版附錄15 草案目錄對比表

中國意見稿規(guī)定了該附錄的適用范圍，其適用于中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[14]中涉及的所有確認與驗證活動。中國意見稿僅要求企業(yè)確定確認或驗證的范圍，證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認和驗證的范圍和程度根據(jù)風險評估的結(jié)果確定，且確認和驗證應貫穿產(chǎn)品生命周期的全過程。中國確認與驗證法規(guī)和指南與歐盟的要求不一樣，因此在此部分要求存在很大的差距。以下從驗證計劃、文件、確認、工藝驗證、清潔驗證、其它方面對中國意見稿和新版附錄15 草案進行簡要分析。

2.1 驗證計劃

相比第一次征求意見稿，中國確認與驗證再次征求意見稿對驗證總計劃的內(nèi)容進行了補充，增加偏差處理和保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略（必要的再確認和再驗證）。與新版附錄15 草案不同的是，中國意見稿并沒有要求匯總生產(chǎn)場地設施、系統(tǒng)、設備、工藝及其當前的驗證狀態(tài)，也沒有要求對所需的資源進行評估、可接受標準的處理、確認驗證所用物料的質(zhì)量及其供應商審計。

2.2 文件

中國意見稿同樣對供應商或第三方提供的文件的使用進行了規(guī)范，企業(yè)對文件的適用性和符合性進行審核、批準后方可使用。確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差應在報告中進行評估，必要時進行徹底調(diào)查，并采取相應的糾正措施和預防措施；對于已批準的確認與驗證方案的變更，進行評估并采取相應的控制措施。新版附錄15 草案對不符合預定可接受標準的結(jié)果要求除了記錄、調(diào)查，還需在報告中討論其對驗證的影響，中國確認與驗證沒有這一要求。對于已批準的方案所做的變更，新版附錄15 草案明確要求將其作為偏差進行記錄。中國意見稿允許企業(yè)對原先設定的可接受標準進行調(diào)整，但需進行科學評估并得出最終驗證結(jié)論。關于驗證階段放行，中國意見稿與新版附錄15 草案一致，即使上一階段的確認或驗證活動中某些預先設定標準不能滿足或偏差處理未完成，經(jīng)評估對下一階段的確認或驗證活動無重大影響，可對上一階段的確認或驗證活動進行有條件的批準，這使得驗證階段放行變得更加靈活。

2.3 確認

中國意見稿在確認部分沿用老版附錄15 的相關規(guī)定，只對設計確認、安裝確認、運行確認和性能確認四個階段進行規(guī)范，并沒有引入工廠驗收測試FAT 和現(xiàn)場驗收測試SAT 相關內(nèi)容。在設計確認階段，中國意見稿要求對新的廠房、設施、設備制訂用戶需求，并經(jīng)審核、批準，且設計確認應證明設計符合用戶需求。與新版附錄15 草案不同的是，中國意見稿并沒有提出安裝/運行確認概念。在性能確認，中國意見稿同樣要求可與運行確認或工藝驗證結(jié)合進行。

2.4 工藝驗證

中國意見稿同樣刪除了回顧性驗證概念，保留同步驗證、再驗證概念，增加持續(xù)工藝確認概念。與新版附錄15 草案不同的是，中國意見稿未引入傳統(tǒng)工藝驗證、生命周期進行中的工藝驗證。

工藝驗證包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。企業(yè)應有書面文件確定產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性、關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。首次工藝驗證應當涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格及使用的生產(chǎn)線，這與新版附錄15 草案要求一致。

企業(yè)可根據(jù)風險評估的結(jié)果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證，或適當減少驗證批次，這與新版附錄15 草案的歸類方法思想一致，只是換一個不同的說法。

關于工藝驗證批的批量，中國意見稿同樣要求與預定商業(yè)批的批量一致，如果不一致，應進行評估，這也就是允許驗證批批量與預定商業(yè)批批量不同。

中國意見稿要求在工藝驗證前應完成以下工作：廠房、設施、設備經(jīng)過確認并符合要求、分析方法經(jīng)過驗證或確認、日常生產(chǎn)操作人員參與工藝驗證批次生產(chǎn)并經(jīng)過適當培訓、用于工藝驗證批次生產(chǎn)的關鍵物料應由批準的供應商提供。

工藝驗證批數(shù)和取樣計劃按照質(zhì)量風險管理原則確定，或至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證，產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)進行持續(xù)的工藝確認，這與新版附錄15 草案的要求相一致。工藝驗證方案要求的內(nèi)容與新版附錄15 草案要求完全一致。

在持續(xù)工藝確認中，中國意見稿要求在產(chǎn)品質(zhì)量回顧過程中采取持續(xù)工藝確認的方法支持產(chǎn)品的驗證狀態(tài)，當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，進行評估并采取相應措施。

2.5 清潔驗證

在清潔驗證方面，中國意見稿與新版附錄15 草案高度一致，包括：清潔驗證可接受標準、清潔驗證次數(shù)、清潔方法的自動化程度、人工清潔、階段性生產(chǎn)方式、最差條件的選擇、取樣方法等內(nèi)容。

2.6 其它方面

中國意見稿僅增加運輸確認，保留再驗證概念，并未對包裝驗證、公用工程驗證、分析方法驗證以及變更控制進行規(guī)定。

中國意見稿同樣將運輸確認進行了規(guī)定，其要求與新版附錄15 草案基本一致，要求對運輸途徑、季節(jié)變化、溫度、濕度、震動、操作、運輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲存等因素進行風險評估。

在再確認與再驗證方面，中國意見稿依舊保留“再驗證”概念，要求對設施、設備和工藝，包括清潔方法進行定期評估，以確認持續(xù)保持驗證狀態(tài)。關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應定期進行再驗證，確保其能達到預期效果。應當采用質(zhì)量風險管理方法評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文件、驗證、法規(guī)符合性、校準、維護和其它系統(tǒng)的潛在影響，必要時，進行再確認或再驗證。當驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設施、設備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認或再驗證的要求。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。

3 結(jié)束語

EU GMP附錄15確認與驗證草案相比其原始版本，整合了當前國際藥品管理方面很多熱點，如質(zhì)量風險管理、知識管理、制藥質(zhì)量體系、產(chǎn)品生命周期、設計空間、質(zhì)量源于設計等理念，在工藝驗證和清潔驗證方面也有新的要求和規(guī)范。中國2010 版GMP 確認與驗證征求意見稿充分參考了EU GMP 新版附錄15 草案，順應了制藥行業(yè)發(fā)展需求，與國際主流進一步接軌。

EU GMP 新版附錄15 草案正式發(fā)布后將對國際制藥行業(yè)產(chǎn)生深遠的影響，一方面在檢查現(xiàn)場中對驗證的要求將提高，另一方面在注冊文件對驗證方面的要求將愈發(fā)嚴格。

中國確認與驗證附錄正式發(fā)布后也將對中國制藥企業(yè)產(chǎn)生巨大影響，中國制藥企業(yè)面臨著與歐盟不同法規(guī)/指南的要求，如何在符合國內(nèi)法規(guī)要求的同時，將EU GMP 新版附錄15 草案相關理念整合到自己的質(zhì)量體系和日常管理中，這是我國制藥企業(yè)走向世界面臨的問題。

注：對EU GMP 新版附錄15 草案的中文理解若有任何異議，請以原英文法規(guī)為準；EU GMP 新版附錄15 草案和CFDA 發(fā)布的GMP 附錄《確認與驗證》僅是征求意見稿，并非最終確定并公布實施的正式法規(guī)。

[1] EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex15: Qualification and Validation (draft) [S]. 2014.

[2] EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex15: Qualification and Validation[S]. 2001.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）.確認與驗證征求意見稿[S]. 2014.

[4] EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Part Ⅰ[S]. 2014.

[5] EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex11: Computerised Systems[S].2011.

[6] ICH Q8(R2), Pharmaceutical Development[S].2009.

[7] ICH Q9, Quality Risk Management[S]. 2005.

[8] ICH Q10, Pharmaceutical Quality System[S]. 2008.

[9] ICH Q11, Development and Manufacture of Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) [S]. 2012.

[10] EMA, Guideline on Process Validation[S].2012.

[11] EMA, Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities (draft) [S].2012.

[12] FDA, Guidelines for Industry: Process Validation: General Principles and Practice[S].2011.

[13] EMA, Guideline on process validation for finished product-information and data to be provided in regulatory submissions[S].2014.

[14] 國家衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）[S].2010.