胡世蕓, 陳妍雯, 潘宗琴, 呂 紅, 陳 宇, 肖 政, 邱隆敏

(1.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院 感染科,貴州 遵義 563099;2.遵義醫(yī)學院循證醫(yī)學中心循證醫(yī)學教育部網(wǎng)上合作研究中心遵義醫(yī)學院分中心,貴州 遵義 563099;3.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院 院感科，貴州 遵義 563099)

肝衰竭是多種原因引起的嚴重肝功能損害，病情重、發(fā)展快，預后差。醫(yī)院感染作為肝衰竭常見的并發(fā)癥之一，不僅加重病情、延長病程，而且病死率極高，嚴重影響肝衰竭預后[1-2]，但如何預防及減少醫(yī)院感染，目前尚無可靠控制策略。本研究對我國肝衰竭醫(yī)院感染危險因素的相關研究文獻進行系統(tǒng)評價，為臨床制訂肝衰竭醫(yī)院感染控制策略提供科學依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 檢索策略 兩名檢索員獨立以檢索式：“主題=(肝衰竭or肝功能衰竭or重型肝炎)and主題=(院感or醫(yī)院感染or交叉感染or院內感染or繼發(fā)感染)”和“(liver failure OR hepatic failure OR fulminant hepatitis OR Severe hepatitis) AND (Cross Infection OR nosocomial infection OR hospital infection OR complicated infection OR secondary infection) AND (china OR chinese)”分別檢索CBM、CNKI、維普、萬方、Embase、Pubmed、ISI及Cochrane數(shù)據(jù)庫(檢索入庫-2013年9月，文種限中、英文)，未檢索灰色文獻，已檢索納入研究參考文獻。

1.2 納入及排除標準 納入研究對象：我國肝衰竭醫(yī)院感染患者；研究設計：病例對照研究。肝衰竭診斷標準：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清總膽紅素(TBil)大于正常值上限10倍或每日上升≥17．1 μmol/L；③伴或不伴有肝性腦??；④出血傾向明顯，PTA≤40%(或INR≥1．5)并排除其他原因者。醫(yī)院感染診斷標準：住院病人在醫(yī)院內獲得的感染，包括在住院期間發(fā)生的感染和在醫(yī)院內獲得出院后發(fā)生的感染；但不包括入院前已開始或入院時已存在的感染。排除治療組與對照組均常規(guī)使用抗生素的病例對照研究、無法獲取全文及無法提取數(shù)據(jù)的文獻、重復發(fā)表文獻、綜述、會議摘要。

1.3 質量評價標準 依據(jù)納入文獻特征，采用病例對照研究的NOS(Newcastle-Ottawa scale，NOS)評價標準，評價內容包括研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的測量3個部分，共8個條目，總分9分。

1.4 納入篩選及質量評價 由兩名評價員獨立閱讀題目及全文，排除不符合文獻。對有分歧難以確定通過第3方討論解決。

1.5 資料提取及整合 根據(jù)PICO原則(P: 研究對象，I:干預措施，C：研究對照，O：結局指標)，以研究影響醫(yī)院感染危險因素指標設計資料制作表格并提取數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)進行定量及定性分析，采用RevMan5．1統(tǒng)計軟件進行meta分析。若P>0.1，I2<50%，表示無異質性，采用固定效應模型；若P≤0.1，I2≥50%，表示存在異質性大，采用隨機效應模型；當I2≥75%，存在高度異質性。本研究為病例對照研究計數(shù)資料以比值比(OR)為評價指標，按α=0.05的檢驗水準，兩者均計算95%可信區(qū)間。

2 結果

2.1 檢索文獻1245篇，閱讀題目：排除重復文獻532篇；閱讀摘要:排除無詳細信息文獻14篇，會議摘要52篇，無關文獻529篇,綜述2篇，個案報道2篇；閱讀全文：排除不符合納入標準文獻93篇，納入21篇研究文獻。

2.2 納入研究基本特征 納入21篇研究文獻(見表1)，肝衰竭3977例，合并醫(yī)院感染2040例。三級綜合醫(yī)院14篇，二級綜合2篇，二級?？漆t(yī)院1篇，三級?？?篇，民營醫(yī)院1篇。提取醫(yī)院感染危險因素數(shù)據(jù)，包括37個因素，歸納為社會人口學因素、原發(fā)病、合并癥、醫(yī)源性因素、檢驗指標五大類。社會人口學因素包括性別、年齡。其中年齡包括<20，20～，30～，40～，50～，≥60歲。原發(fā)性疾病包括急性、亞急性、慢加急、慢性肝衰竭及病原學分類:甲、乙、丙、戊肝。合并癥包括肝衰竭并發(fā)癥(肝腎綜合征、肝性腦病、消化道出血)、基礎性疾病(糖尿病、高血壓、高血脂、老年癡呆)、合并妊娠。醫(yī)源性因素除包括住院天數(shù)、使用激素治療、腹腔穿刺、深靜脈置管、留置導尿、人工肝、手術，預防性使用抗生素。其中住院天數(shù)包括≤15，15～，30～，>30 d。預防性使用抗生素包括抗生素種類、時間。檢驗指標包括Alb(白蛋白)、TB(總膽紅素)、ALT(谷丙轉氨酶)、A/G(白蛋白/球蛋白)、外周血WBC(白細胞)計數(shù)。研究表明肝衰竭患者醫(yī)院感染危險因素呈高度多樣，為臨床預防醫(yī)院感染提供寶貴線索，同時增加了臨床預防難度。

表1納入研究基本特征

作者及出處研究對象干預措施結局研究年代等級 例數(shù)(例)病例(例)人口學因素合并癥醫(yī)源性因素檢驗指標感染王英杰,等[3]1990-1995a359234⑥⑦———⑨⑩———√孫金芳,等[4]1992-1995d12665⑥⑦———⑧———√郭廣德[5]1994-1996f6535⑥⑦———⑨⑩———√鄧蕙,等[6]1997-2002a23796⑥⑦———⑧———√王軍,等[7]1997-2001c18384⑥⑦———⑩———√王勝春[8]1998-2000a4829⑥⑦———⑨⑩———√諶輝,等[9]2001-2002a11662⑥⑦妊娠⑩———√任崇松,等[10]1993-2001a13248⑥⑦———⑨⑩———√曾躍萍,等[11]1999-2000d18091⑥⑦———⑩Alb、TB√閔峰,等[12]1994-2004a200120⑥⑦———⑨⑩———√楊煉,等[13]2003d8335⑥⑦并發(fā)癥⑧⑩Alb、TB、A/G√段宏憲,等[14]1995-2004b12043⑥⑦———⑨⑩———√劉素娟[15]2000-2005a16459⑥⑦———⑧⑨⑩ALT、TB、WBC√李衛(wèi)國,等[16]2001-2006a3219⑥⑦———⑨———√張丹,等[17]2003-2006a19375⑥⑦基礎?、啖幄釽BC√石貴福[18]1999-2006a281120⑥⑦——————√馮劍平[19]2007-2010b9430⑥⑦基礎?、唷厅S樂,等[20]2000-2009a10993⑥⑦———⑧———√葉丹青,等[21]2007-2012a266109⑥⑦—————————√黃樂,等[22]2002-2011a883538⑥⑦——————√李文萍[2]2010-2012a10655⑥⑦———⑧⑩———√

等級：a：三級綜合;b：二級綜合;c：二級?？?d:三級專科;f：民營醫(yī)院。例數(shù)：肝衰竭例數(shù)；病例：肝衰竭感染例數(shù)；原發(fā)性疾病：①急性肝衰竭；②亞急性肝衰竭；③慢加急肝衰竭；④慢性肝衰竭；⑤甲、乙、丙、戊肝；社會人口學因素；⑥性別；⑦年齡；并發(fā)癥：肝腎綜合征、肝性腦病、出血；基礎性疾病：糖尿病、高血壓、高血脂、老年癡呆；醫(yī)源性因素；⑧住院天數(shù)；⑨激素；⑩腹腔穿刺、深靜脈插管；留置導尿；人工肝；手術；預防性使用抗生素或抗生素種類、時間；感染：感染率。

2.3 納入研究質量分布特征 納入文獻21篇，采用NOS標準評價文獻質量，分布特征(見表2)， 3個研究得8分，6個研究得6分，8個研究得5分，4個研究得4分，整體平均為5.5分。文獻普遍存在組間可比性及無應答率未清楚描述，部分存在對照組未明確。結果表明文獻研究整體質量不高。

表2納入研究質量分布特征

作者及出處發(fā)表時間研究人群選擇病例恰當代表性對照選擇對照確定組間可比性因素確定相同方法無應答率得分王英杰,等[3]1996111101106孫金芳,等[4]1997111101106郭廣德[5]1998111101106鄧蕙,等[6]2002111101106王軍,等[7]2002111101106王勝春[8]2002111101106諶輝,等[9]2003111001105任崇松,等[10]2003110001104曾躍萍,等[11]2003111001105閔峰,等[12]2005110001104楊煉,等[13]2005111001105段宏憲,等[14]2006111001105劉素娟[15]2006111001105李衛(wèi)國,等[16]2007110001104張丹,等[17]2007111121108石貴福[18]2009111001105馮劍平[19]2011111001105黃樂,等[20]2012111121108葉丹青,等[21]2012111121108黃樂,等[22]2013111001105李文萍[2]2013110001104

2.4 醫(yī)院感染與預后的關系 納入文獻21篇，肝衰竭3977例，合并醫(yī)院感染2040例(累計感染率51.3%)。納入預后分析文獻10篇，肝衰竭感染686例，感染死亡437例(累計死亡率63.7%)。

納入10個研究分析醫(yī)院感染與死亡關系(見圖1A)，固定效應模型Meta分析結果顯示醫(yī)院感染導致肝衰竭患者發(fā)生死亡的風險是非感染患者的3.69倍[OR=3.69，95%CI(2.97,4.59)，P<0.00001]。分析漏斗圖(見圖1B)顯示不對稱, 提示研究存在發(fā)表偏倚。

A：森林圖 B：漏斗圖圖1 醫(yī)院感染與肝衰竭預后的關系分析

2.5 肝衰竭醫(yī)院感染危險因素Meta分析 納入21個研究，廣泛涉及37個危險因素。依據(jù)文獻特征，本研究對能做Meta分析的有社會人口學因素(<60歲和≥60歲)、原發(fā)性疾病(急性、亞急性、慢性肝衰竭)、醫(yī)源性因素(≤30 d和>30 d、使用激素治療、侵襲性操作、預防性使用抗生素)進行分析。

2.5.1 社會人口學因素與肝衰竭醫(yī)院感染的關系 納入文獻7篇分析社會人口學因素與肝衰竭醫(yī)院感染的關系(見圖2A)，組間存在異質性(I2=52%)，隨機效應模型Meta分析結果顯示<60歲肝衰竭患者發(fā)生醫(yī)院感染的風險是≥60歲患者的0.37倍[OR=0.37，95%CI(0.24,0.57)，P<0.00001]。分析漏斗圖(見圖2B)顯示基本對稱, 提示研究無發(fā)表偏倚。

A：森林圖 B：漏斗圖圖2 年齡與肝衰竭醫(yī)院感染的關系分析

2.5.2 原發(fā)性疾病與肝衰竭醫(yī)院感染的關系 根據(jù)文獻特征分別對急性、亞急性、慢性肝衰竭進行Meta分析：①急性與亞急性肝衰竭醫(yī)院感染關系的Meta分析(見圖3A)：納入文獻9篇，固定效應模型Meta分析結果顯示急性肝衰竭患者發(fā)生醫(yī)院感染的風險是亞急性肝衰竭患者的0.52倍[OR=0.52，95%CI(0.31,0.87)，P=0.01]。分析漏斗圖(見圖3B)顯示不對稱, 提示研究存在發(fā)表偏倚。②亞急性與慢性肝衰竭醫(yī)院感染關系的Meta分析(見圖4A)：納入文獻10篇，組間存在異質性(I2=59%)，隨機效應模型Meta分析結果顯示亞急性肝衰竭患者發(fā)生醫(yī)院感染的風險是慢性肝衰竭患者的0.56倍[OR=0.56，95%CI(0.38,0.82)，P=0.003]。分析漏斗圖(見圖4B)顯示不對稱, 提示研究存在發(fā)表偏倚。③慢性與急性肝衰竭醫(yī)院感染關系的Meta分析(見圖5A)：納入文獻9篇，固定效應模型Meta分析表明急性肝衰竭患者發(fā)生醫(yī)院感染的風險是慢性肝衰竭的0.31倍[OR=0.31，95%CI(0.19,0.50)，P<0.0001]。分析漏斗圖(見圖5B)顯示不對稱, 提示研究存在發(fā)表偏倚。綜上所述，原發(fā)病影響醫(yī)院感染風險，其風險順序可能為急性<亞急性<慢性肝衰竭。

A：森林圖 B：漏斗圖圖3 急性與亞急性肝衰竭醫(yī)院感染的Meta分析

A：森林圖 B：漏斗圖圖4 亞急性與慢性肝衰竭醫(yī)院感染的Meta分析

A：森林圖 B：漏斗圖圖5 急性與慢性肝衰竭醫(yī)院感染的Meta分析

2.5.3 醫(yī)源性因素與肝衰竭醫(yī)院感染的關系 依據(jù)文獻特征對住院天數(shù)、使用激素治療、侵襲性操作、預防性使用抗生素進行Meta分析：①住院天數(shù)與醫(yī)院感染關系分析(見圖6A)：納入文獻5篇，固定效應模型Meta分析結果顯示住院時間≤30 d肝衰竭患者發(fā)生醫(yī)院感染的風險是>30 d肝衰竭患者的0.25倍[OR=0.25，95%CI(0.17,0.36)，P<0.00001]。分析漏斗圖(見圖6B)顯示對稱, 提示研究無發(fā)表偏倚。②使用激素與醫(yī)院感染關系分析(見圖7A)：納入文獻8篇，固定效應模型Meta分析結果顯示使用激素導致肝衰竭患者發(fā)生醫(yī)院感染的風險是未使用激素的2.58倍[OR=2.58，95%CI(1.87,3.56)，P<0.00001]。分析漏斗圖(見圖7B)顯示對稱, 提示研究無發(fā)表偏倚。③侵襲性操作與醫(yī)院感染關系分析(見圖8A)：納入文獻12篇，組間存在高度異質性(I2=86%)，隨機效應模型Meta分析結果顯示尚不能認為使用穿刺、插管導致肝衰竭患者發(fā)生醫(yī)院感染的風險是未使用組的0.78倍[OR=0.78,95%CI(0.38,1.59)，P=0.49]。分析漏斗圖(見圖8B)顯示不對稱, 提示研究存在發(fā)表偏倚。④預防性使用抗生素與醫(yī)院感染的關系納入研究5篇進行Meta分析(見圖9A)，組間存在高度異質性(I2=88%)，隨機效應模型Meta分析結果顯示尚不能認為預防性使用抗生素導致肝衰竭患者發(fā)生醫(yī)院感染的風險是未使用組的0.76倍[OR=0.76,95%CI(0.25,2.31)，P=0.63]。分析漏斗圖(見圖9B)顯示對稱, 提示研究無發(fā)表偏倚。

A：森林圖 B：漏斗圖圖6 住院時間與肝衰竭醫(yī)院感染關系的Meta分析

A：森林圖 B：漏斗圖圖7 使用激素與肝衰竭醫(yī)院感染關系的Meta分析

A：森林圖 B：漏斗圖圖8 侵襲性操作與肝衰竭醫(yī)院感染關系的Meta分析

A：森林圖 B：漏斗圖圖9 預防性使用抗生素與肝衰竭醫(yī)院感染關系的Meta分析

3 討論

肝衰竭患者由于肝細胞嚴重壞死，導致肝臟解毒功能降低，易發(fā)生醫(yī)院感染，同時醫(yī)院感染也會導致病情加重,預后不良,所以控制醫(yī)院感染成為改善患者預后的重要環(huán)節(jié)。本研究通過系統(tǒng)評價相關文獻，為肝衰竭醫(yī)院感染控制策略提供科學依據(jù)。

本研究納入21篇文獻，系統(tǒng)分析表明肝衰竭患者醫(yī)院感染率高達51.3%，累計死亡率高達63.7%。Meta分析結果進一步證實醫(yī)院感染為肝衰竭患者的重要死因。臨床工作中應高度重視，積極挖掘相關影響因素，科學制訂預防措施，改善患者預后。有關研究[2,19-20]認為醫(yī)院感染因素呈高度多樣性。本研究提取出37個因素，包括社會人口因素、原發(fā)病、合并癥、醫(yī)療因素、檢驗指標五大類，證實感染因素極為復雜，真?zhèn)坞y辨。依據(jù)文獻特征，Meta分析可合并數(shù)據(jù)，挖掘真實的影響因素。首先社會學人口因素，Meta分析證實年齡超過60歲能增加醫(yī)院感染風險,其原因可能與老年患者免疫力降低等有關;其次為原發(fā)病，Meta分析結果證實不同原發(fā)病(急性、亞急性、慢性肝衰竭)醫(yī)院感染風險有差異，其風險順序為急性<亞急性<慢性肝衰竭。結果提示慢性肝衰竭為醫(yī)院感染重點預防對象，其原因可能與其病程長、病情重、住院時間長等因素有關。本研究Meta分析也證實住院時間延長能增加肝衰竭患者醫(yī)院感染機會。第三是醫(yī)源性因素包括住院天數(shù)、使用激素治療及侵襲性操作、預防性使用抗生素等。Meta分析證實住院時間延長及使用激素增加醫(yī)院感染風險，提示臨床應該嚴格把握激素使用指針，科學合理使用激素，預防醫(yī)院感染發(fā)生。本研究結果不支持侵襲性操作為感染因素，但不規(guī)范侵襲性操作也會增加醫(yī)院感染風險，因此醫(yī)療過程中必須規(guī)范使用侵襲性操作。Meta分析證實尚不能認為預防性使用抗生素能減少肝衰竭發(fā)生醫(yī)院感染風險。因此臨床工作中，應嚴格掌握抗生素使用指征，合理使用抗生素，預防條件致病菌及耐藥菌醫(yī)院感染。

本Meta分析的局限性：僅納入已發(fā)表文獻，而未對有關灰色文獻進行檢索，因此本系統(tǒng)評價存在發(fā)表偏倚；且檢索限于中、英文，存在語言偏倚。整體文獻質量不高(平均分5.5分)，大部分文獻對照組未嚴格確定，缺乏組間可比性。醫(yī)院級別、診斷標準等不同由此導致異質性產(chǎn)生。同時提示此類研究尚有待更加規(guī)范，為臨床提供更加可靠的依據(jù)。

綜上所述，醫(yī)院感染為影響肝衰竭患者預后的重要因素，其危險因素復雜多樣；年齡超過60歲、住院超過1月、使用激素及慢性肝衰為重要危險因素。雖研究納入大多為三級醫(yī)院患者，且存在局限性，但肝衰竭合并醫(yī)院感染預后極差，本研究建議高度重視肝衰竭患者醫(yī)院感染的防控，建議慢性肝衰竭為重點防控對象，設年齡超過60歲、住院時間超過1月、使用激素因素為預警指標。對于不確定危險因素尚需進一步規(guī)范研究設計，提高研究質量，為醫(yī)院感染控制持續(xù)改進提供科學證據(jù)。

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