劉新華

廣西南寧市第三人民醫(yī)院，內(nèi)一科，廣西 南寧 530003

臨床上直接或間接等多種因素可以引起急性肺損傷(acute lung injury，ALI)的發(fā)生，主要病理為損傷毛細血管內(nèi)皮細胞及肺泡上皮細胞，其減少了肺容積并降低了肺的順應(yīng)性，進而導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生，最終引起通氣/血流比例失調(diào)出現(xiàn)低氧血癥及窘迫呼吸等呼吸功能不全的臨床表現(xiàn)[1]。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）亦為肺部疾病引起毛細血管內(nèi)皮細胞彌漫性受損，進而出現(xiàn)肺水腫及肺不張等，是ALI發(fā)展到后期進行性加重的階段，與ALI相比，ARDS表現(xiàn)為進行性呼吸窘迫及難治性低氧血癥[2]。ALI/ARDS可以由機體內(nèi)外多種因素引起，發(fā)病比較急且發(fā)展比較迅速，因此該類患者的預(yù)后普遍比較差，雖然隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，ALI/ARDS的發(fā)病機制及治療效果得到較為明顯的發(fā)展，但其病死率至今仍高達50.0%～70.0%[3]。因此更充分的了解ALI/ARDS的發(fā)病機制，以便更好對其進行防治是目前臨床研究的重點。以下本研究即對ALI/ARDS的發(fā)病機制做一綜述。

1 ALI/ARDS的發(fā)病原因

臨床上引起ALI/ARDS發(fā)生的主要原因有肺內(nèi)因素與肺外因素，其中肺內(nèi)因素可以發(fā)生直接損傷，如嚴重的肺部感染，ALI/ARDS發(fā)生率達25%～50%，主要是由于感染后細菌毒素等的釋放可以增加體內(nèi)5-羥色胺、兒茶酚胺等，進而增加毛細血管的通透性[4]。臨床上由于患者疾病的需要，部分患者需要行高濃度氧治療，但研究發(fā)現(xiàn)[5]，隨著吸入氧壓力的增大及吸氧時間的延長，明顯增加了氧對肺組織的損傷。氧中毒后可以抑制纖毛的運動，并增加增生性肺炎的發(fā)生風(fēng)險，吸入100%氧大于6 h即可出現(xiàn)支氣管炎的發(fā)生。其主要原因是由于通氣-血流比例發(fā)生失調(diào)，進而肺內(nèi)發(fā)生生理性的分流，靜脈血摻雜出現(xiàn)持續(xù)低氧血癥，隨著時間的延長，即使給予高濃度氧治療，仍不能有效的提高氧分壓，卻更加重了肺損傷[6]。另一種較為常見的直接損傷為吸入性肺炎，特別是當(dāng)誤吸大量的酸性胃內(nèi)容物后，可以引起嚴重的化學(xué)性肺損傷，并進一步發(fā)展為肺部感染，最終引起ALI/ARDS的發(fā)生[7]。

肺外因素主要是通過引起肺內(nèi)發(fā)生變化而引起ALI/ARDS的發(fā)生，因此肺外因素為間接損傷，如全身的細菌、病毒引起的感染，如果進一步發(fā)生嚴重膿毒癥，對肺組織的損傷更大[8]。感染性、心源性或過敏性等不同類型的休克亦可引起ALI/ARDS的發(fā)生，主要為休克時心輸出量明顯減少，使得肺組織的血流量隨之降低，引起肺組織氣體/血流交換發(fā)生障礙，進而可以增加肺小血管的收縮及毛細血管的通透性，最終引起肺水腫及ALI/ARDS的發(fā)生[9]，其中革蘭陰性桿菌引起的敗血癥最終導(dǎo)致的感染性休克對毛細血管內(nèi)皮細胞及肺泡上皮細胞的損傷最大。研究發(fā)現(xiàn)[10]，大量輸入庫存血對于部分患者而言，可以對肺組織產(chǎn)生嚴重損傷，發(fā)生ALI/ARDS的風(fēng)險達40%，如果出現(xiàn)輸血血型錯誤或DIC其風(fēng)險更大，可達80.0%。研究發(fā)現(xiàn)[11]，無論肺內(nèi)因素還是肺外因素，其持續(xù)的時間越長，肺損傷越嚴重，ALI/ARDS的發(fā)病率隨著增高，持續(xù)從24h增加大72 h時，ALI/ARDS的發(fā)病率從76%增加到93%。

2 ALI/ARDS的發(fā)病機制

2.1 炎性反應(yīng)

研究已證實[12]，炎性反應(yīng)參與了機體各種病理性損傷的發(fā)生、發(fā)展過程。目前認為，炎性反應(yīng)是ALI/ARDS發(fā)生的主要機制，其中多形核白細胞 (polymorphonuclear，PMN)與肺泡巨噬細胞（alveolar macrophage，AM）是參與ALI/ARDS發(fā)生最主要的炎性因子。其中PMN主要通過以下過程參與ALI/ARDS的發(fā)生，① 當(dāng)炎性反應(yīng)發(fā)生時，PMN被激活，進而釋放活性氧，隨著活性氧的產(chǎn)生，肺細胞膜發(fā)生氧化反應(yīng)，同時毛細血管基底膜受損，進而引起肺水腫的發(fā)生[13]；②PMN激活還可以增加彈性蛋白酶的釋放，使肺組織的多種結(jié)締組織成分，諸如彈力纖維、纖維蛋白原及蛋白多糖等分解增加，進而引起肺組織的纖維支架結(jié)構(gòu)破壞，最終引起肺不張的發(fā)生[14]；③研究發(fā)現(xiàn)[15]，病理狀態(tài)下PMN可以增加基質(zhì)金屬蛋白酶分解、消化纖維蛋白原等的作用，進而破壞肺細胞基底膜的完整性，進一步增加炎性反應(yīng)引起的肺水腫。

肺泡腔中AM約占肺泡常駐細胞總數(shù)的80%，其同時具有吞噬與分泌兩種功能。一般而言，當(dāng)肺組織發(fā)生炎性反應(yīng)時，AM受到刺激可以釋放白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF-a)等多種炎性反應(yīng)因子，其中TNF-a通過活化肺組織內(nèi)皮細胞，可以使白細胞發(fā)生遷移，同時毛細血管發(fā)生滲漏，隨著水腫液的增加，肺泡細胞的通氣-血流交換障礙進一步加重[16]。白細胞介素(IL)在炎性級聯(lián)反應(yīng)過程中起主要作用，同時在炎性級聯(lián)反應(yīng)的基礎(chǔ)上使血管內(nèi)皮細胞粘附分子表達增加，進一步促進PMN在肺內(nèi)的聚集。亦有研究發(fā)現(xiàn)[17]，AM在ALI/ARDS發(fā)生的開始階段其導(dǎo)火索的作用。

2.2 凝血/纖溶系統(tǒng)失衡

生理情況下，凝血/纖溶系統(tǒng)主要發(fā)揮抗血小板聚集及促纖維蛋白溶解的作用，而研究發(fā)現(xiàn)[18]，在ALI/ARDS的發(fā)生、發(fā)展過程中，由于蛋白C的活化受到抑制以及纖溶酶原激活物抑制劑-1分泌增加，凝血/纖溶系統(tǒng)參與了凝血與抗纖維蛋白的溶解過程，由于異常作用的發(fā)生，肺血管內(nèi)微血栓形成，甚至可以發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血；同時由于凝血反應(yīng)的發(fā)生亦可以刺激炎性反應(yīng)，進而可以促進PMN的激活，加上纖維素通過增加血管通透性促進PMN發(fā)生遷移，因此異常的凝血/纖溶系統(tǒng)可以進一步增加肺組織受損，炎性反應(yīng)增加，而炎性反應(yīng)又可以反過來促進凝血的發(fā)生，通過這種惡性循環(huán)進一步促進ALI/ARDS的發(fā)生[19]。

2.3 細胞凋亡

近來研究發(fā)現(xiàn)[20]，ALI/ARDS發(fā)生后，肺泡上皮細胞的細胞凋亡明顯增加，同時PMN的凋亡明顯延遲。肺泡上皮細胞覆蓋于肺表面，對肺有多種保護作用，其凋亡增加可以引起肺泡間隔增厚及炎性因子的釋放；隨著肺泡上皮細胞的凋亡，肺血管內(nèi)皮細胞隨之凋亡增加，進而使得肺血管內(nèi)皮-肺泡上皮屏障結(jié)構(gòu)破壞，增大了肺血管的通透性，最終引起氣體交換發(fā)生障礙。ALI/ARDS發(fā)生可以引起相關(guān)細胞因子的釋放，部分細胞因子的釋放可以使鈣離子濃度短暫升高，進而可以延長PMN的凋亡，使其長期處于激活狀態(tài)而持續(xù)作用[21]。

2.4 水通道蛋白

ALI/ARDS主要的病理改變?yōu)榉窝芡ㄍ感栽黾右鸬姆嗡[，肺水腫發(fā)生又可影響通氣/血流比例發(fā)生異常，進而出現(xiàn)低氧血癥。因此有效降低水腫液的積聚及促進水腫液的吸收是治療ALI/ARDS的途徑之一。水通道蛋白是一種位于細胞膜上的蛋白質(zhì)，可以控制水在細胞中的進出，是細胞內(nèi)水除了隨鈉的主動轉(zhuǎn)運外的另一條途徑。研究發(fā)現(xiàn)[22]，水通道蛋白-1在肺水腫發(fā)生過程中可以參與清除支氣管和脈管周圍組織的水份，水通道蛋白-5參與清除肺泡腔內(nèi)的水份。

2.4 氧化還原不平衡

研究發(fā)現(xiàn)[23]，大量產(chǎn)生的氧自由基可以直接或間接引起蛋白質(zhì)的損傷，同時促進肺泡上皮細胞與肺血管內(nèi)皮細胞的凋亡。正常情況下，肺組織的抗氧化酶系統(tǒng)通過清除氧自由基可以起到維持肺組織內(nèi)環(huán)境的氧化還原平衡。當(dāng)肺組織的氧自由基大量生成，超過機體的清除能力時，內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性受到破壞，進而出現(xiàn)組織器官功能的障礙，最終引起ALI/ARDS的發(fā)生、發(fā)展。張中軍等研究發(fā)現(xiàn)[24]，對不同原因引起的ALI大鼠使用氧自由基清除劑-依達拉奉，可以有效的減輕ALI的癥狀，且使用依達拉奉組發(fā)展為ARDS的風(fēng)險明顯低于未使用依達拉奉組。

2.5 遺傳因素

Plataki等[25]研究發(fā)現(xiàn)，ALI/ARDS的發(fā)生與患者的異質(zhì)性及遺傳因素存在密切的相關(guān)性，TNF-a等位基因頻率血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因I/D多態(tài)性均與ALI/ARDS的預(yù)后存在相關(guān)性。但遺傳學(xué)研究目前仍比較少，因此需要進一步對ALI/ARDS發(fā)生的單核苷酸多態(tài)性進行研究。

綜上所述，ALI/ARDS的發(fā)生是由多種因素引起的，其發(fā)病機制比較復(fù)雜，炎性反應(yīng)、凝血/纖溶系統(tǒng)失衡、細胞凋亡等均參與了ALI/ARDS的發(fā)生、發(fā)展，且其相互之間聯(lián)系緊密進而可以相互影響，因此有必要對ALI/ARDS的發(fā)生機制進一步深入研究，以便為臨床治療及預(yù)防提供可參考依據(jù)。

[1]李宓.急性呼吸窘迫綜合征[J].器官移植內(nèi)科學(xué)雜志，2008，3(2)∶77-87.

[2]Quesnel C,Nardelli L,Piednoir P,et al.Alveolar fibroblasts in acute lung injury∶biological behavior and clinical elevance[J].Eur Respir J,2010,35(6)∶1312-1321.

[3]陳光建,邱海波,陸曉旻,等.ACE基因 I/D多態(tài)性與急性肺損傷發(fā)生以及預(yù)后的關(guān)系[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2009,25(9)∶806-808.

[4]Plataki M，Hubmayr RD.The physical basis of ventilator-induced lung injury[J].Expert Rev Respir Med，2010，4(3)∶373-385.

[5]邵蘭,陳研生,邱海波,等.酸敏感離子通道-3在急性肺損傷大鼠肺組織中的表達[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2009,18(5)∶466-470.

[6]宋振舉，白春學(xué).我國急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征臨床和實驗研究進展[J].內(nèi)科理論與實踐,2010,5(6)∶496-499.

[7]劉偉，董雪松，劉志.早期液體復(fù)蘇聯(lián)合2%氫氣吸入對LPS致膿毒性休克大鼠肺損傷的保護作用[J].吉林醫(yī)學(xué)，2010，31(33)∶5939-5941.

[8]Sartori C，Rimoldi SF，Scherrer U.Lung fluid movements in hypoxia[J].Prog Cardiovasc Dis，2010，52(6)∶493-499.

[9]解建,楊君.持續(xù)高容量血液濾過對急性呼吸窘迫綜合征合并多器官功能障礙綜合征患者的治療作用[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué),2009,21(7)∶402-404.

[10]錢桂生.急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的診斷與治療[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2009，34(4)∶371-373.

[11]金發(fā)光.急性肺損傷的診治研究現(xiàn)狀及進展[J].中華肺部疾病雜志，2013，6(1)∶1-3.

[12]Galani V，Tatsaki E，Bai M，et al.The role of apoptosis in the pathophysiology of Acute Respiratory Distress Syndrome(ARDS)∶an up-todate cell-specific review[J].Pathol Res Pract，2010，206(3)∶145-150.

[13]葉玲,金美玲,徐曉波,等.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者凝血纖溶系統(tǒng)的變化[J].復(fù)旦學(xué)報 (醫(yī)學(xué)版),2008,35(5)∶671-674,680.