謝文超，李平

（廣西玉林市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 玉林 537000 E－mail：573340767＠qq.com）

尿酸是核酸代謝的終產(chǎn)物，血尿酸水平與痛風(fēng)密切相關(guān)。近來研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)與心血管疾病有關(guān)，流行病學(xué)研究結(jié)果強(qiáng)烈支持這一觀點(diǎn)。此外，多個研究也發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與心血管疾病密切相關(guān)。最近的一些關(guān)于痛風(fēng)的研究進(jìn)一步闡明尿酸鹽結(jié)晶引起炎癥的病理機(jī)制。這些機(jī)制在尿酸與冠心?。–HD）的關(guān)系中可能也起著重要作用。本文圍繞尿酸致CHD 的可能機(jī)制探討尿酸和CHD 的關(guān)系。

1 尿酸的代謝和生化

尿酸是一種雜環(huán)有機(jī)化合物，分子式為C5H4N4O3（7，9－二氫－1H－嘌呤－2，6，8（3H）－三酮）。尿酸是人類嘌呤代謝終產(chǎn)物，隨尿液排泄。腺嘌呤和鳥嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩徇^程中涉及到很多酶。首先，一磷酸腺苷（AMP）經(jīng)兩條不同途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榧≤眨孩俳?jīng)脫氨酶催化脫氨基形成一磷酸肌苷（IMP），然后經(jīng)核苷酸酶脫磷酸作用形成肌苷；②先脫去磷酸基團(tuán)形成腺苷后經(jīng)脫氨基作用生成肌苷。一磷酸鳥苷（GMP）經(jīng)核苷酸酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)轼B嘌呤核苷。核苷、肌苷和鳥苷經(jīng)嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）作用進(jìn)一步分別轉(zhuǎn)變?yōu)猷堰蕢A基、次黃嘌呤和鳥嘌呤。次黃嘌呤然后被黃嘌呤氧化酶氧化為黃嘌呤，鳥嘌呤經(jīng)鳥嘌呤脫氨酶脫去氨基轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤。黃嘌呤再被黃嘌呤氧化酶氧化為終產(chǎn)物尿酸。

生理酸堿度方面，尿酸是一種弱酸pH 約5.8。尿酸主要以尿酸鹽形式存在。當(dāng)血液中尿素濃度升高時，尿酸結(jié)晶生成增多。人體血清尿酸正常參考范圍女性為1.5～6.0mg／dL，男性為2.5～7.0mg／dL。尿酸在水中溶解度很低，人體血清平均尿酸濃度接近其溶解限度（6.8mg／dL）。當(dāng)血尿酸水平超過6.8mg／dL時，尿酸鹽結(jié)晶形成。研究發(fā)現(xiàn)尿酸鹽觸發(fā)痛風(fēng)中的炎癥反應(yīng)［1－2］，而且可能參與血管性疾病的發(fā)病機(jī)制。

人類由于缺乏尿酸酶不能將尿酸氧化為溶解度更大的化合物尿囊素。正常情況下，人體每天大部分尿酸經(jīng)腎臟處理。而其他大多數(shù)哺乳動物，尿酸將被尿酸酶進(jìn)一步氧化為尿囊素。在人類早期進(jìn)化過程中尿酸酶基因可能發(fā)生了一種功能性突變，結(jié)果，人類以及其他一些靈長類動物沒有功能性尿酸酶，造成血清尿酸水平比其他嚙齒類動物高。高尿酸血癥對多種器官系統(tǒng)均有不利影響。尿酸酶基因缺乏的突變小鼠血清尿酸水平升高10倍，并會因?yàn)闈{細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤而發(fā)展為尿酸鹽腎病。而另一方面，高尿酸血癥可能還存在一些有益的方面。關(guān)于尿酸酶基因的缺失是否僅僅是一場進(jìn)化事故還存在爭議，Watanabe等人認(rèn)為高尿酸血癥使人類在攝入鹽較低的情況下仍能維持血壓，正因?yàn)槿绱巳祟惒拍茉谶M(jìn)化過程中得以存活下來［3］。與此同時，也有許多研究者認(rèn)為高尿酸血癥的進(jìn)化是由于尿酸的抗氧化活性［4］。比如，在神經(jīng)系統(tǒng)中風(fēng)及其他神經(jīng)性疾病，合并有高尿酸血癥的患者臨床預(yù)后較好。

2 高尿酸血癥的原因

成人高尿酸血癥的定義是血尿酸水平高于正常參考范圍，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：男性血尿酸≥7.0mg／dL，女性≥6.0mg／dL。正常人體尿酸隨尿液排出體外。然而，尿酸的排泄可能會因?yàn)槟I臟疾病而受損，從而導(dǎo)致高尿酸血癥。高尿酸血癥也會發(fā)生于出生時腎單位較少的新生兒。與正常新生兒相比，這些新生兒腎臟排泄尿酸能力下降。白血病或者淋巴瘤患者，由于化療引起體內(nèi)核酸代謝加快，導(dǎo)致尿酸排泄急劇上升甚至阻塞腎小管，引起急性腎功能衰竭（腫瘤溶解綜合征）。

除了由于腎功能障礙導(dǎo)致尿酸排泄受阻，尿酸產(chǎn)生過多同樣會引起高尿酸血癥。大量的嘌呤或果糖飲食，或者接觸鉛同樣會引起尿酸水平升高。果糖是一種獨(dú)特的糖分子，它可以迅速消耗ATP同時增加大量的尿酸。Bellomo等［5］的一項(xiàng)嚙齒類動物研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攝入果糖后尿酸水平會迅速上升。

3 尿酸和CHD

CHD 是一種以心肌供血不足為特點(diǎn)的疾病，通常是由于動脈粥樣硬化病變導(dǎo)致冠狀動脈管腔狹窄所致。高尿酸血癥已被證實(shí)可以增加CHD 相關(guān)事件的風(fēng)險并獨(dú)立于其他CHD 危險因素，并且與女性CHD 死亡率較高有關(guān)。陳偉明［6］研究發(fā)現(xiàn)CHD 組和高血壓組患者血尿酸水平顯著高于正常對照組人群。最近的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析結(jié)果顯示，CHD 患者的尿酸水平每增加1mg／dL，死亡率增加12%［7］。高尿酸血癥可使女性CHD 患病風(fēng)險增加70%，而在男性卻未顯示同樣的結(jié)果。2005年公布的另一項(xiàng)關(guān)于高尿酸血癥與CHD 關(guān)系薈萃分析結(jié)果顯示，高尿酸血癥可以使男性和女性的CHD 患病風(fēng)險分別增加1.12和1.22［8］。女性高尿酸血癥患者的CHD患病風(fēng)險較高的機(jī)制至今仍未完全闡明。然而，一項(xiàng)綜合分析卻發(fā)現(xiàn)，在校正了其他已知危險因素和可能的共同因素后，OR由1.13降至1.02，血尿酸濃度不能獨(dú)立預(yù)測CHD［8］。

4 尿酸致CHD 的可能機(jī)制

4.1 尿酸與抗氧化能力 作為次黃嘌呤和黃嘌呤生成過氧化氫的一種副產(chǎn)品，尿酸一直被認(rèn)為是一種抗氧化劑。尿酸可以降低過氧化物毒性，對血管炎性反應(yīng)及功能障礙可能有保護(hù)作用。尿酸同時也介導(dǎo)羰氨自由基的產(chǎn)生，羰氨自由基對包括低密度脂蛋白在內(nèi)的幾種分子具有促氧化作用［9］。Patterson等［10］發(fā)現(xiàn)如果血漿中的LDL被去除后尿酸可以發(fā)揮抗氧化劑作用，但是如果氧化反應(yīng)一旦發(fā)生，為了應(yīng)對氧化性LDL，尿酸就會成為促氧化劑。在某些條件下，尿酸也可以直接與其他包括NO 在內(nèi)的一些小分子反應(yīng)。正常NO 的產(chǎn)生對血管的舒張是必不可少的，然而尿酸可以通過將NO 轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽等其他分子，以及通過減少NO 的產(chǎn)量而導(dǎo)致NO 的生物利用度下降［11］。

4.2 尿酸與炎癥反應(yīng) 當(dāng)血尿酸水平超過一定范圍時，動脈粥樣硬化斑塊中含有較多的尿酸結(jié)晶，它可與脂蛋白結(jié)合沉積于血管內(nèi)膜引起血管炎性反應(yīng)而促進(jìn)血栓形成。雖然可溶性尿酸對血管疾病的影響仍存在爭議，但可以肯定的是尿酸結(jié)晶在人體可強(qiáng)烈誘導(dǎo)炎性反應(yīng)和血管功能紊亂。MSU 沉積于血管壁，促進(jìn)白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附力，并和體內(nèi)一系列的炎癥因子呈正相關(guān)。齊卡等［12］體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)用尿酸刺激后24h內(nèi)HUVECs發(fā)生了炎癥反應(yīng)，各種炎癥因子如C－反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6（IL－6）等均顯著升高。何平等［13］研究結(jié)果與此一致。徐紅等［14］發(fā)現(xiàn)尿酸鹽溶液培養(yǎng)的人血管內(nèi)皮細(xì)胞，其細(xì)胞間黏附分子1（ICAM－1）基因和蛋白表達(dá)均增強(qiáng)。單核細(xì)胞在ICAM－1作用下黏附于動脈內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而激活內(nèi)皮細(xì)胞并促進(jìn)IL－6、TNF 等細(xì)胞因子生成增加，結(jié)果造成內(nèi)皮損傷并形成動脈粥樣硬化的第一步，另外炎癥因子TNFα具有通過其炎癥作用損傷內(nèi)皮細(xì)胞使其功能下降、NO 合成減少的作用。在尿酸灌注的大鼠模型中可觀察到循環(huán)的TNF－α顯著升高。

4.3 尿酸與血管內(nèi)皮細(xì)胞 可溶性尿酸可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)可溶性尿酸通過絲裂原活化蛋白激酶途徑誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。在血管平滑肌細(xì)胞，尿酸通過活化轉(zhuǎn)錄因子核因子κ－B（NF－κB）、MAPKs和環(huán)氧合酶－2（COX－2）誘導(dǎo)趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白－1（MCP－1）的產(chǎn)生［15］。尿酸也可以使血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的C－反應(yīng)蛋白表達(dá)上調(diào)［16］，增加可溶性尿酸致動脈粥樣硬化的風(fēng)險。大鼠模型的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥誘發(fā)的高血壓和腎損害是由于腎臟內(nèi)腎素－血管緊張素系統(tǒng)的激活、內(nèi)皮細(xì)胞NO 水平下降以及神經(jīng)型NO 合酶受抑制。尿酸同時可以刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖。這直接導(dǎo)致腎微血管疾病及入球小動脈疾病的發(fā)展，進(jìn)而可能導(dǎo)致血壓升高。即使沒有心血管疾病的人群，高尿酸血癥也會引起血管舒張［17］。高尿酸血癥病人的尿酸水平下降可以使內(nèi)皮功能紊亂、血管舒張能力及血流狀況明顯好轉(zhuǎn)［18］。

4.4 尿酸與脂質(zhì)代謝紊亂 脂質(zhì)代謝紊亂參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并加速動脈粥樣硬化的過程。氧化性低密度脂蛋白（Ox－LDL）是一種可致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和動脈粥樣硬化的物質(zhì)，在動脈粥樣硬化的發(fā)生過程中具有重要的病理生理作用。當(dāng)血漿中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物超過一定的范圍時，尿酸則能促進(jìn)輕度氧化修飾的LDL轉(zhuǎn)化為Ox－LDL［19］。在對老年CHD患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，Ox－LDL 和血尿酸水平與老年CHD密切相關(guān)，提示尿酸與脂質(zhì)代謝紊亂可能通過損害內(nèi)皮功能參與 了CHD 的 發(fā) 生 和 發(fā) 展［20］。

5 總結(jié)

目前的尿酸病生機(jī)制模型還不能充分解釋高尿酸血癥與CHD之間的關(guān)系，但是，越來越多的研究證據(jù)表明尿酸可能在CHD 中起著關(guān)鍵作用。尿酸可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂以及脂質(zhì)代謝紊亂發(fā)揮作用，但還需要尚需進(jìn)一步研究數(shù)據(jù)支持這一結(jié)論，而目前臨床實(shí)踐中，大部分患者的尿酸水平經(jīng)過治療已安全有效地下降。因此，只有更好地理解尿酸的生物作用，才有可能確定CHD 新的治療目標(biāo)，預(yù)防和治療高尿酸血癥相關(guān)性疾病。

［1］ Wen CP，David Cheng TY，Chan HT.Is high serum uric acid a risk marker or a target for treatment？Examination of its independent effect in a large cohort with low cardiovascular risk［J］.Am J Kidney Dis，2010，56（2）：273－288.

［2］ Popa－Nita O，Naccache PH.Crystal－induced neutrophil activation［J］.Immunol Cell Biol，2010，88（1）：32－40.

［3］ Watanabe S，Kang DH，F(xiàn)eng L，et al.Uric acid，hominoid evolution，and the pathogenesis of salt－sensitivity［J］.Hypertension，2002，40（3）：355－360.

［4］ Tomita M，Mizuno S，Yamanaka H，et al.Does hyperuricemia affect mortality？A prospective cohort study of Japanese male workers［J］.J Epidemiol，2000，10（6）：403－409.

［5］ Bellomo G，Venanzi S，Verdura C，et al.Association of uric acid with change in kidney function in healthy normotensive individuals［J］.Am J Kidney Dis，2010，56（2）：264－272.

［6］ 陳偉明.冠心病、高血壓患者血尿酸測定的臨床意義探討［J］.右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2001，23（3）：433.

［7］ Kim SY，Guevara JP，Kim KM，et al.Hyperuricemia and coronary heart disease：a systematic review and meta－analysis［J］.Arthritis care ＆research，2010，62（2）：170－180.

［8］ Wheeler JG，Juzwishin KD，Eiriksdottir G，et al.Serum uric acid and coronary heart disease in 9，458incident cases and 155，084controls：prospective study and meta－analysis［J］.PLoS Med，2005，2（3）：e76.

［9］ Patterson RA，Horsley ET，Leake DS.Prooxidant and antioxidant properties of human serum ultrafiltrates toward LDL：important role of uric acid［J］.J Lipid Res，2003，44（3）：512－521.

［10］ Krishnan E.Inflammation，oxidative stress and lipids：the risk triad for atherosclerosis in gout［J］.Rheumatology（Oxford），2010，49（7）：1229－1238.

［11］ Zharikov S，Krotova K，Hu H，et al.Uric acid decreases NO production and increases arginase activity in cultured pulmonary artery endothelial cells［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2008，295（5）：C1183－1190.

［12］ 齊卡，馮哲，洪權(quán)，等.尿酸通過誘導(dǎo)線粒體鈣穩(wěn)態(tài)失衡介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（20）：15－18.

［13］ 何平，唐任光，何正松，等.冠心病患者血清C－反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原及尿酸測定結(jié)果分析［J］.右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，29（1）：82－83.

［14］ 徐紅，楊汝春，洪華，等.尿酸鹽對血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子－1 的影響［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2006，35（8）：22－24.

［15］ Kanellis J，Watanabe S，Li JH，et al.Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein－1production in vascular smooth muscle cells via mitogen－activated protein kinase and cyclooxygenase－2［J］.Hypertension，2003，41（6）：1287－1293.

［16］ Kang DH，Park SK，Lee IK，et al.Uric acid－induced C－reactive protein expression：implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells［J］.J Am SocNephrol，2005，16（12）：3553－3562.

［17］ Kato M，Hisatome I，Tomikura Y，et al.Status of endothelial dependent vasodilation in patients with hyperuricemia［J］.Am J Cardiol，2005，96（11）：1576－1578.

［18］ Farquharson CA，Butler R，Hill A，et al.Allopurinol improves endothelial dysfunction in chronic heart failure［J］.Circulation，2002，106（2）：221－226.

［19］ Patterson RA，Horsley ET，Leake DS.Prooxidant and antioxidant properties of human serum ultrafiltrates towards LDL：important role of uric acid［J］.J Lipid Res，2003，44（3）：512－521.

［20］ 張春明，牛廣華，錢鑄山.同型半胱氨酸、氧化低密度脂蛋白、內(nèi)皮素和尿酸與老年冠心病關(guān)系探討［J］.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2008，29（11）：1043－1044.