細(xì)胞周期蛋白D與腫瘤

劉均亮

（滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校 河北 滄州 061000）

細(xì)胞周期蛋白（Cyclin）是一類對細(xì)胞周期起關(guān)鍵調(diào)控作用的蛋白。這些蛋白中包含一些同源區(qū)域，例如細(xì)胞周期素盒以及細(xì)胞周期素盒之外的其它同源區(qū)域［1］。在哺乳動物細(xì)胞中，細(xì)胞周期蛋白與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）結(jié)合形成復(fù)合物，參與不同細(xì)胞周期的調(diào)控過程。其中：CyclinD-CDK4／6復(fù)合物控制G1期進(jìn)程，CyclinE-CDK2復(fù)合物調(diào)控G1／S期轉(zhuǎn)換過程，CyclinA-CDK2復(fù)合物對S期起關(guān)鍵調(diào)控作用，CyclinA／B-CDC2復(fù)合物則促進(jìn)細(xì)胞由G2期進(jìn)入M期。除此之外，細(xì)胞周期蛋白還參與一些與細(xì)胞周期間接有關(guān)的過程。目前，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)在各種人類腫瘤中都存在Cyclin-CDK復(fù)合物作用失調(diào)的現(xiàn)象，因此，Cyclin-CDK復(fù)合物在細(xì)胞增殖中的重要性越來越受到重視［2］。CyclinD已被證實(shí)在腫瘤的發(fā)病中起重要作用，鑒于此，本文將對CyclinD在腫瘤發(fā)展中的作用做一綜述。

1 細(xì)胞周期蛋白D（CyclinD）

D-Cyclin分為D1，D2，D3三種亞型，三者高度同源。在這3種亞型中，CyclinD1在人類腫瘤中的表達(dá)最普遍［3］。CyclinD1基因位于染色體11q13上，是一個由5個外顯子編碼，分子量為35KD的小分子蛋白［4］。其上游區(qū)存在spl結(jié)合位點(diǎn)，無明顯的TATA盒。1991年，Motkura等在研究人的甲狀旁腺腺瘤時發(fā)現(xiàn)在甲狀旁腺腺瘤中有一基因易位插入到甲狀旁腺激素基因的增強(qiáng)子旁，同時在甲狀旁腺腺瘤中CyclinD1蛋白過度表達(dá)，因此，CyclinD1又被稱為甲狀旁腺腺瘤基因-1［5］。

2 CyclinD與細(xì)胞周期

伴隨著CDK的激活與失活，不同Cyclin-CDK復(fù)合物在細(xì)胞周期中交替出現(xiàn)，從而促進(jìn)哺乳動物細(xì)胞順利通過細(xì)胞周期。大多數(shù)CDK的水平在細(xì)胞周期中是恒定的，但它們的活性高度依賴Cyclin或其它調(diào)節(jié)因子的水平和狀態(tài)［6］。

CyclinD在細(xì)胞周期的G1期早期表達(dá)，是細(xì)胞周期的啟動因子。當(dāng)引起有絲分裂的信號傳遞至細(xì)胞時，D型細(xì)胞周期蛋白與CDK4／CDK6結(jié)合形成復(fù)合物。其中，CyclinD是調(diào)節(jié)亞基，CDK4／6是催化亞基。在復(fù)合物的形成過程中，Cip／Kip蛋白家族成員參與其中，促進(jìn)CyclinD依賴性激酶的活化并抑制CDK2的活性［7］。活化的CyclinD-CDK4／6復(fù)合物可以磷酸化pRB蛋白使其失活，失活的pRB蛋白從pRB-E2F復(fù)合物中分離，從而釋放出大量轉(zhuǎn)錄因子啟動轉(zhuǎn)錄，推動細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期［6］。當(dāng)CyclinD表達(dá)過多時，將加速G1期進(jìn)程，促進(jìn)細(xì)胞增殖。

3 CyclinD與腫瘤

CyclinD在許多人類腫瘤的發(fā)病機(jī)制中都扮演著重要角色，被公認(rèn)為癌基因?；驍U(kuò)增，染色體置換，蛋白質(zhì)水解以及正常細(xì)胞間物質(zhì)交換的中斷都會使CyclinD1在腫瘤細(xì)胞胞核中不斷累積，最終導(dǎo)致多種腫瘤中出現(xiàn)CyclinD1表達(dá)過多［8］。CyclinD1過表達(dá)在甲狀旁腺腺瘤中最常見。研究表明，CyclinD1的表達(dá)水平在甲狀旁腺腺瘤中升高20%-40%［9］。甲狀腺乳頭狀癌中也存在CyclinD1過表達(dá)，并且CyclinD1的表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，這表明CyclinD1很可能成為評估甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)［8］。除實(shí)體瘤外，淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤中也存在CyclinD1表達(dá)過多的現(xiàn)象［10］。

CyclinD癌基因的潛在性已被多方面證明。如前面所提到的，它可以直接激活 CDK4／6。此外，CyclinD1-CDK4／6復(fù)合物與p21Cip1和p27Kip1結(jié)合從而抑制CyclinE-CDK2復(fù)合物的活性［11］。高表達(dá)的CyclinD1與低表達(dá)的CyclinE1共同增加了腫瘤的適應(yīng)性。CyclinD1在腫瘤形成過程中的另一個作用是促進(jìn)組蛋白脫乙?；割悾℉DAC）和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶類的積聚。正常的HDAC可以增加組蛋白尾和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶類的組裝量，通過組蛋白甲基化形成組蛋白和DNA主鏈之間的高親和力，這樣就阻止了DNA結(jié)構(gòu)濃縮和轉(zhuǎn)錄［12］。

除了在腫瘤形成中起作用，CyclinD1在腫瘤侵襲和表型轉(zhuǎn)移過程中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，過表達(dá)的CyclinD1通過激活E2F-1正反饋環(huán)路調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，使得FGFR-1（成纖維細(xì)胞生長因子受體1）表達(dá)過多［13］。在大腦、乳腺、前列腺、甲狀腺、皮膚等部位的腫瘤中，F(xiàn)GFR-1表達(dá)上調(diào)很常見［8］。另外，CyclinD1還對血管生成和線粒體功能起調(diào)節(jié)作用。線粒體DNA（mtDNA）突變可使活性氧類（ROS）生成過多，從而導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移性增強(qiáng)，這表明CyclinD1表達(dá)異常有助于腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移［14-15］。

4 小結(jié)

目前，有關(guān)CyclinD的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展，人們對CyclinD的特性及功能也有了初步了解，認(rèn)識到CyclinD在細(xì)胞周期調(diào)控和腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵而多樣的作用。但是，對CyclinD的研究仍需深入，以期闡明腫瘤的發(fā)病機(jī)制，為腫瘤的治療提供更有效的方法。

［1］ Nugent JH，Alfa CE，Young T，Hyams JS：Conserved structural motifs in cyclins identified by sequence analysis.J Cell Sci 1991，99：669-674

［2］ Pathway Central：Cyclins and Cell Cycle Regulation.［http：／／www.sabiosciences.com／pathway.php］

［3］ Fu M，Wang C，Li Z，Sakamaki T，Pestell RG：Minireview：Cyclin D1：Normal and Abnormal Functions.Endocrinology 2004，145：5439-5447