核素碘消融療法聯(lián)合放射線治療分化型甲狀腺癌的應用價值

閆向遠

（山東省萊蕪市人民醫(yī)院 山東 萊蕪 271100）

甲狀腺癌占全身所有惡性腫瘤的1%～2%，占癌癥死亡病例的0.5%，人群的年發(fā)病率0.5／10萬～25／10萬不等。在我國甲狀腺癌年發(fā)病率約為5／10萬～7／10萬，且近年發(fā)病率有不斷增高的趨勢；在所有甲狀腺癌患者中其中分化型甲狀腺癌（主要包括乳頭狀癌和濾泡狀癌，簡稱DTC）約占85%。1942年Keston等首次發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌轉移灶可能攝取131碘，4年后Marinelli等首次利用131碘治療甲狀腺癌獲得成功，1948年Rawson等發(fā)現(xiàn)事先切除正常甲狀腺組織可以誘發(fā)甲狀腺癌轉移灶攝取放射性碘，近年來有人把131碘治療作為對分化好的甲狀腺癌的一種常規(guī)輔助治療措施，從而提高了療效［1］。筆者對146例分化型甲狀腺癌患者應用核素碘消融療法聯(lián)合放射線治療并服甲狀腺激素抑制隨訪2～10年，結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：146例DTC患者，男24例，女49例；平均年齡42.3歲。所有病例均經(jīng)過甲狀腺次全切除術加頸部淋巴結清掃術后，其中甲狀腺乳頭狀腺癌116例，濾泡狀癌30例。先后接受131碘治療1～6次，1次治療的112例，2次治療的22例，3次以上治療的12例。

1.2 方法

1.2.1 患者準備：患者停服左甲狀腺素鈉片或甲狀腺片2～4周，忌碘飲食及含碘藥物4周。常規(guī)測定血清總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）、甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺微粒體抗體（TMAb）；攝X線胸片，心電圖、肝腎功能檢測，B超；測定甲狀腺攝131碘率，服用185MBp（診斷劑量）131碘，24h后用單光子發(fā)射型計算機斷層儀（SPECT）行前、后位全身顯像，矩陣256×1024。

1.2.2 核素碘消融療法：清除殘留甲狀腺組織所需131碘劑量：常規(guī)給予131碘3.7GBq（100mCi）。如在治療前已發(fā)現(xiàn)有功能性轉移灶，則131碘劑量可達5.55～7.40GBq（150～200mCi）。如術后殘留甲狀腺組織過多，則可考慮適當減少131碘用量至2.96GBq（80mCi），以適當減輕服用131碘后引起的局部反應。1次清甲治療不完全者，半年后給予第2次治療。服用131碘當天囑患者多飲水，口服維生素C或多食酸性食物或咀嚼口香糖，常規(guī)給予強的松30mg／天，口服1周。服用131碘后5～7天行SPECT全身顯像，有利于發(fā)現(xiàn)診斷劑量131碘顯像未發(fā)現(xiàn)的DTC轉移灶，為進一步隨訪和治療方案的制定提供依據(jù)。治療后1周，常規(guī)給予甲狀腺激素制劑，一是起替代作用，使機體處于正常的代謝狀態(tài)；另一方面，外源性甲狀腺激素可抑制體內促甲狀腺素（TSH）的分泌，進而達到抑制DTC細胞的生長的作用。根據(jù)血清甲狀腺激素水平調整患者服用的甲狀腺制劑的劑量，使TSH處于正常低限和甲狀腺激素處于正常高限的水平。

1.2.3 放射線治療：治療劑量及療程：對甲狀腺淋巴瘤的放射劑量為4～5周內45Gy，對其他甲狀腺癌的治療劑量均較大，多在7.5周內應用70Gy以上。

1.2.4 隨訪：如住處具有一定的隔離條件，患者體內殘留131碘劑量≤1.11GBq（30mCi）就可出院。在去除治療后3～6個月隨訪，評價療效。如甲狀腺去除完全，未發(fā)現(xiàn)DTC轉移灶，則1年后隨訪；1年后仍為陰性，則2年后隨訪；2年后隨訪陰性，以后隨訪間隔時間可適當延長。隨訪應行常規(guī)體檢，X線胸片，血清TT3、TT4、FT3、FT4、TSH、Tg、TGAb、TMAb測定，甲狀腺攝131碘率測定，SPECT131碘全身顯像，B超檢查。

1.3 去除治療后療效評價標準：當患者停用甲狀腺素片或T4 4～6周后，TSH高于正常水平，甲狀腺床攝131碘率＜1%，診斷劑量SPECT 131碘顯像甲狀腺床無甲狀腺組織顯影，為完全去除，否則為去除不完全，應再次去除。

2 結果

2.1 接受該方案聯(lián)合治療后的患者全身顯像與治療前顯像比較分析146例接受聯(lián)合治療的患者，治療劑量和診斷劑量131碘全身顯像的結果一致的有138例，治療劑量131碘全身顯像發(fā)現(xiàn)新病灶的有8例。

2.2 療效：131碘消融治療后半年，停用甲狀腺素片或T4 4～6周后復查SPECT 131碘全身顯像、Tg含量及TSH。若全身有異常攝碘灶或Tg升高，提示有復發(fā)或轉移；若SPECT 131碘全身顯像未見異常攝碘灶，且Tg含量不高，提示體內轉移灶已很少。

112例完全清除患者中有12例確診有頸部淋巴結轉移；34例不完全清除的患者中有18例在治療前確診存在遠端或（和）近端轉移灶，另有8例治療后發(fā)現(xiàn)新病灶。

2.3 存在轉移灶的患者治療后療效：每例彌漫性肺轉移病灶數(shù)算為1處；無效者包括治療后不攝取碘的分化型甲狀腺癌轉移灶；146例患者有4例失去隨訪。

2.4 不良反應：131碘首次消融治療最常見的不良反應為輕度的消化道不適和頸部組織水腫，一般在口服131碘24h后開始出現(xiàn)，持續(xù)約1周，多數(shù)患者的癥狀較輕；超過半數(shù)的患者（尤其年長者）口服131碘1～3天后可出現(xiàn)上腹部不適，并逐漸加重伴有燒灼感，部分伴有惡心和嘔吐；少部分患者有頸部腫痛，一般在口服131碘1天后出現(xiàn)，2～3天后加重；131碘治療期間患者的外周血白細胞會有不同程度的下降，但多數(shù)程度較輕，無需干預治療。

3 討論

3.1 核素碘消融療法作用機理：131碘是同時發(fā)射β和γ射線的放射性核素，物理半衰期為8.1天。主要γ射線能量為364KeV；β粒子最大能量為0.61MeV，組織穿透深度為0.8mm。131碘“清甲”治療是指采用大劑量的131碘清除分化型甲狀腺癌手術后殘留的正常甲狀腺組織以及可能存在的隱匿性癌病灶，并配合甲狀腺激素永久性替代治療以有效地防止甲狀腺癌的復發(fā)和轉移。

據(jù)有關文獻報道，對于DTC頸部淋巴結轉移的總有效率為100%，肺轉移有效率61.4%，縱隔轉移有效率64.3%，骨轉移有效率較低為29.8%，肝轉移有效率50%，其他轉移有效率66%。DTC經(jīng)131碘治療后預后較差的因素包括：年齡超過45歲；轉移灶大于4cm或彌漫性轉移灶已出現(xiàn)癥狀或功能障礙或形態(tài)學改變；病理檢查顯示未分化細胞比例高或病理診斷以分化型為主但血清Tg（TgAb正常）含量不高；骨轉移或腦轉移；經(jīng)過手術20年后的復發(fā)灶和轉移灶［2］。

消融療法系在DTC作甲狀腺近全切除術后，應用核素碘銷毀殘留的正常甲狀腺，達到甲狀腺全切除的目的，而無甲狀腺全切除術的眾多并發(fā)癥，如甲狀旁腺功能減退，無須另外再服用核素碘及其他準備，通?？砂l(fā)現(xiàn)以2mCi小劑量131I所作的診斷性掃描不能探及的病灶，可發(fā)現(xiàn)24%～39%術中及胸片不能發(fā)現(xiàn)的轉移灶，故兼有進一步診斷轉移灶的作用。

基于消融療法所用的核素碘劑量較大，故術后是否均須用此療法尚有爭議，此療法并不能改善長期生存率及腫瘤復發(fā)率，發(fā)現(xiàn)消融組與對照組相比，Ⅱ，他們認為若求30年生存率，應考慮術后消融療法，只要初期手術范圍恰當，對低危組病人，特別是乳頭狀癌患者，術后消融療法的意義不大，發(fā)現(xiàn)術后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為2%，永久性喉返神經(jīng)損害發(fā)生率為1%，30年復發(fā)率也僅為19.1%，而術后消融組也有16.6%（P=0.89），無明顯差別（P=0.43），濾泡狀特別是 Hurthle細胞甲狀腺癌，應作術后消融治療，以達到早期發(fā)現(xiàn)轉移灶及延長壽命的作用，完全消融后血清TG一旦升高，特別是在TSH增高時便可考慮有轉移的可能，應及早處理，近年在適當劑量的控制下術后消融療法已被廣泛接受。

采用消融療法的意義在于：a.甲狀腺本身系多病灶性，根據(jù)甲狀腺全切除標本的連續(xù)病理切片證實，對側腺體的隱性癌腫發(fā)生率高達10%～25%，甚至80%，因此可選擇以核素碘消融甲狀腺近全切除術后殘留的腺體，既可達到全切除的目的，消除所有腺內隱性病灶，又無眾多的甲狀腺全切除的并發(fā)癥，還可達到早期診斷難以發(fā)現(xiàn)的轉移病灶，并及早行進一步治療，若術后采用消融治療，可減少此種轉化的可能。在一定范圍內，核素碘的劑量與消融的有效率成正相關，100～150mCi為85%～95%，過大的劑量并不增加療效，由于初次劑量越大，消融有效率越高，重復治療次數(shù)減少，Balc等建議初次應用核素碘的合適劑量應≥30mCi，Beieraltes認為，當服用1～5mCi的核素碘，進行診斷性掃描不能顯示隱性轉移灶時，特別是術前攝碘率＜4%時，須應用100～149mCi大劑量核素碘治療，初次治療寧可應用較安全的劑量，必要時在初次核素碘治療6～12個月后，再追加75～100mCi或分次消融治療，以求安全有效。

經(jīng)過研究表明，只要腫瘤局限于甲狀腺內，無論其組織學分類、年齡、性別如何，都不會影響患者的生存率。DTC患者無論131碘治療與否，其8～10年內的生存率是一樣的。10年后，不行131碘治療者病死率上升。Brow等報道1949-1981年間治療的235例甲狀腺癌，其中42例伴有遠處轉移，131碘治療后10年，有54例存活且無復發(fā)。因此，甲狀腺內病灶的131碘治療有助于長期生存，可降低遠期復發(fā)率和死亡率；原發(fā)性腫瘤有甲狀腺外浸潤時，131碘治療能明顯提高患者的生存率［3］。

我們認為131碘消融治療作為治療分化型甲狀腺癌的常規(guī)手段，在清除殘留甲狀腺的同時可以清除隱匿的微小DTC病灶，降低DTC復發(fā)和轉移發(fā)生的可能性；殘留甲狀腺組織完全清除后，由于TSH升高，有利于通過測定Tg水平和SPECT 131碘全身顯像早期發(fā)現(xiàn)DTC轉移灶；給予去除劑量131碘后進行的全身顯像，?？砂l(fā)現(xiàn)診斷劑量131碘顯像未能顯示的DTC病灶，這對制定患者隨訪和治療方案有重要意義。因此，對于DTC患者，采用手術治療后加用131碘清除殘留甲狀腺并服甲狀腺激素抑制是最佳治療方案。在分化型甲狀腺癌隨訪中，常規(guī)測定FT3、FT4、TSH、TG、TGAb，TMAb、SPECT 131碘全身顯像可以早期發(fā)現(xiàn)DTC全身轉移灶，發(fā)現(xiàn)有異常攝取灶時，及時再次行131碘治療，有利于延長患者生存期［4］。

核素碘治療對復發(fā)，尤其是有約70%的甲狀腺濾泡狀癌有效，對兒童，具攝碘功能的甲狀腺乳頭狀癌肺轉移時，應用核素碘治療后，10年生存率可達74%，而無攝碘功能者僅6%，在DTC伴骨，5～10年生存率在核素碘治療的具攝碘功能者為79%，而不攝碘者僅為55%。

甲狀腺癌的攝碘率明顯影響核素碘的療效，年輕者甲狀腺癌的攝碘率高于年老者，伴有輕度甲狀腺功能減退者的轉移灶常伴甲狀腺功能而易吸碘，其中30～50μU／ml為最佳，＞50μU／ml時反而與攝碘率成反比，可抑制甲狀腺釋放碘而不改變碘的攝取功能，故可增加核素碘的療效。

此外，核素碘的療效還與以下因素有關：a.非浸潤性而有淋巴結轉移者的核素碘的療效較好，而具周圍組織浸潤能力的DTC的核素碘的療效較差，但被核素掃描發(fā)現(xiàn)的小灶性肺轉移療效較好，可減少50%的死亡率，而其他影像學發(fā)現(xiàn)的肺轉移灶，死亡率是核素掃描發(fā)現(xiàn)小灶性肺轉移的6倍，療效較差，療效更差，治愈率僅7%，而改善率僅36%，療效也差，對水腫造成的神經(jīng)損害，可應用腎上腺皮質激素或重組人類促甲狀腺素（rhTSH）預防，防止嚴重的后果產(chǎn)生。

3.2 放射線治療作用機理：放射治療（即外照射治療）對控制甲狀腺癌的殘留病灶及某些轉移灶有一定療效，特別是對一些不攝取核素碘的病灶，如梭形細胞及巨細胞癌更是理想治療方法，可與核素碘治療聯(lián)合應用，可采用放射線治療，亦可用外放射治療。

①指征：放射治療的最佳指征是經(jīng)過手術但殘留了不攝碘的病灶，但對完全不能手術切除的病灶療效較差。以下情況是放射治療的常用指征：A.不攝取核素碘的頸中部，不論病灶是否攝碘，均以放射治療的療效較好；E.腦轉移及其他療法無效的肝轉移病灶；F.為減輕軟組織壓迫所致致命癥狀者，如上腔靜脈受壓綜合征；G.對某些巨大甲狀腺癌為增加切除率及提高療效的某些術前治療；H.作為貫序或聯(lián)合化學療法的一部分，如甲狀腺淋巴瘤，特別是甲狀腺未分化癌。②治療劑量及療程：對甲狀腺淋巴瘤的放射劑量為4～5周內45Gy，對其他甲狀腺癌的治療劑量均較大，多在7.5周內應用70Gy以上。③療效：放射治療的療效與病理類型有關。A.分化型甲狀腺癌：DTC的預后較好，Mayo醫(yī)院報道在確診時無遠處轉移，25年生存率達94.5%；而197例濾泡狀癌為75.2%，這類病人術后無須放射治療。因DTC通常能攝碘，故放射治療的指征僅為不能攝碘的復發(fā)轉移，放射治療不應在核素治療前進行，因為這樣將有損核素碘的療效。Farahati報道Ⅳ期的DTC99例，在甲狀腺全切除后經(jīng)核素碘消融，并用TSH抑制療法后再作放射治療，包括甲狀腺，照射劑量為每次1.8～2.0Gy，7～8周內總量達65～70Gy，但對無淋巴轉移者無效（P=0.27），區(qū)域性或遠處轉移率（P=0.0003），腫塊顯著縮小或消失，生存期達25年。Tubiana報道放射治療97例DTC術中殘留病灶，15年及25年生存率分別達57%及40%，而對照組15年生存率僅39%；15年局部復發(fā)率明顯下降（11%vs 23%），但15年生存率相差甚遠（7%vs 39%），表明放射治療尚有一定療效。B.髓樣癌：局部放射治療對髓樣癌的療效尚有爭議，10年局部無復發(fā)的無瘤生存率達86.5%，僅對有骨，放射治療較好，能延長75%病人的生存期，5例腫塊縮?。?0%，一例獲完全緩解，生存期達6年，另一例生存4年，5例3年后死亡。放射治療對骨轉移所致的疼痛及區(qū)域轉移所致的癥狀有一定的緩解作用。C.未分化癌：甲狀腺未分化癌的預后極差，1年生存率僅0～20%，單獨放射治療的療效也不滿意，中位生存期約3～7個月，部分病例甚至在6周內應用60Gy仍無效，1年生存率僅6%，以維持治療期間的氣道通暢，有生存期延長數(shù)年的報道，但治療的并發(fā)癥甚多，而且能手術切除，特別是未侵及甲狀腺包膜者，能明顯延長生存期，對局限于腺體內的未分化癌仍以手術為主，放射作為輔助治療，不延長生存期。D.原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤：原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤較少見，僅占甲狀腺腫瘤的4%～8%，占淋巴瘤的1.3%，幾乎均為B細胞淋巴瘤，常伴慢性淋巴性甲狀腺炎，早期患者術后宜輔以放射治療，在4～5周內總劑量40～50Gy，可控制局部病灶，療效良好，應聯(lián)合化學治療，以增強局部療效及預防遠處轉移。

［1］ Baldet L，Mandderscheid JC，Glinoer D，et al.The management of differentiated thyroid cancer in Europe in 1988，results of an international survey ［J］.Acta Endocrinol（Copenh），1989，120（5）：547-558

［2］ 張承剛.甲狀腺疾病核素治療學［M］.北京：原子能出版社，2003：372-377

［3］ 朱瑞森，陸漢魁.放射性核素治療［M］.上海：上?？茖W技術出版社，2004：22-30

［4］ Lubin E，Mechlis-Frish S，Zatz S，et al.Serum thyroglobulin and 131Iwhole body scan in the diagnosis and assessment of treatment for metastatic differentiated thyroid carcinoma［J］.J Nucl Med，1994，35（2）：257-262