腎癌不同轉(zhuǎn)移器官分子靶向治療藥物的選擇及療效

朱國棟，賀大林

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西 西安 710061)

腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是起源于腎小管上皮細胞的一大類具有高度形態(tài)及生物學異質(zhì)性腫瘤的統(tǒng)稱，其中透明細胞癌最為常見(占80%)，嫌色細胞癌占 15%，乳頭狀細胞癌占5%［1］。RCC多無癥狀，30%患者在首次就診時腫瘤已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，臨床上腎癌常見的轉(zhuǎn)移部位包括:肺(40% ～50%)、骨(30%)、肝(20%)、腦(8% ～ 17%)［2］。轉(zhuǎn)移性腎癌(metastatic renal cell carcinoma，mRCC)的臨床預后很差，約50%患者生存期小于1年，5年生存率小于10%。mRCC對放、化療具有高度抵抗性，對以干擾素和白介素2為代表的免疫治療有效率也僅為10%和15%［3］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血管生成對于RCC腫瘤生長及轉(zhuǎn)移至關重要，因此在過去的近10年中，以抗血管生成為主的靶向治療藥物在晚期mRCC患者治療方面獲得了廣泛的認可，目前被美國FDA審批的靶向治療藥物包括以下三類:①酪氨酸激酶抑制劑:包括舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼;②血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)抗體:貝伐單抗;③哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑:依維莫斯、替西羅莫司。臨床研究證實，這些分子靶向藥物可有效延長mRCC患者的無進展生存期(PFS)，取得了良好的臨床療效［4，5］。目前研究證實，原位 RCC細胞以及不同轉(zhuǎn)移部位的RCC細胞對靶向治療藥物的反應性不同，并且分子靶向藥物治療達到臨床完全緩解的情況并不多見，因此mRCC患者通常預后較差。臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅合并肺轉(zhuǎn)移的mRCC患者比合并其他部位轉(zhuǎn)移灶的mRCC患者通常預后較好［6］，但合并肝臟轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移的mRCC患者一般預后明顯較差［7］。所以很有必要研究對不同轉(zhuǎn)移部位的mRCC患者，如何針對性地制定治療方案，選擇不同的靶向藥物進行治療。本篇綜述旨在對mRCC不同轉(zhuǎn)移部位的特點及靶向治療藥物的選擇進行小結及分析。

1 肺轉(zhuǎn)移

RCC發(fā)生肺轉(zhuǎn)移十分常見，通常并無癥狀，可為單發(fā)或多發(fā)結節(jié)，病灶大小通常介于0.5～2.0 cm，縱膈淋巴結也常見受累，包括肺門、脊柱旁、氣管旁淋巴結等區(qū)域。Roncati等通過病理檢查發(fā)現(xiàn)mRCC肺轉(zhuǎn)移灶為透明細胞癌、乳頭狀細胞癌、嫌色細胞癌的比例分別為 53.6%、33.3% 以及28.2%［8］。另外，Renshaw等報道，透明細胞癌多發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，嫌色細胞癌多發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，乳頭狀細胞癌多發(fā)生局部侵犯［9］。目前有關RCC發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的機制并不清楚，有研究認為與免疫細胞介導有關。López-Lago等通過動物模型研究認為，RCC細胞可招募中性粒細胞向肺聚集，并發(fā)揮對抗癌細胞肺轉(zhuǎn)移的效應;而敲除中性粒細胞趨化因子，如趨化因子配體5(CXCL5)以及白介素8(IL8)，會加速RCC肺轉(zhuǎn)移［10］。因此，臨床上針對RCC肺轉(zhuǎn)移首先開展了許多免疫治療方案，并取得了顯著療效。Flanigan等報道僅合并肺轉(zhuǎn)移灶的mRCC患者在腎切除術后接受干擾素α-2b(IFNα-2b)治療，患者總體生存期顯著優(yōu)于合并其他部位轉(zhuǎn)移灶的mRCC患者［6］。Merimsky等評估了IL-2對于肺轉(zhuǎn)移性mRCC患者的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)其對于疾病的總體控制率為57.5%，2.5%的患者部分緩解，55%的患者疾病穩(wěn)定，中位進展時間為8.7月［11］。

另外，對于酪氨酸激酶抑制劑類靶向治療藥物對于mRCC患者而言已經(jīng)開展了很多臨床研究，取得了較好的療效，對合并肺轉(zhuǎn)移的mRCC患者值得推薦［12］。另外，對于行肺轉(zhuǎn)移灶切除術后的mRCC患者，行舒尼替尼輔助靶向治療與安慰劑對照的一項II期臨床研究(SMAT，NCT01216371)目前正在開展，其結果尚有待進一步評估。

2 骨轉(zhuǎn)移

骨轉(zhuǎn)移發(fā)生概率僅次于肺轉(zhuǎn)移，位居mRCC患者第二常見轉(zhuǎn)移部位。RCC骨轉(zhuǎn)移多表現(xiàn)為溶骨性改變，導致骨密度降低、骨痛，這些都是晚期mRCC患者嚴重的合并癥。盡管如此，目前對于mRCC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的統(tǒng)計學數(shù)據(jù)以及骨相關事件的數(shù)據(jù)仍然不足。在目前的靶向治療時代，更有必要對mRCC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的腫瘤生物學機制以及相關臨床處理原則進行深入研究，以便減少醫(yī)療資源浪費并提高患者的生活質(zhì)量。由于降低骨轉(zhuǎn)移灶中RCC細胞繁殖的治療手段有限，大多數(shù)骨轉(zhuǎn)移性mRCC患者均依靠外科手術切除骨轉(zhuǎn)移病灶，以達到局部腫瘤控制并自主行動的目的［13］。因骨轉(zhuǎn)移灶富含血流，這就提示血管生成因子在骨轉(zhuǎn)移灶形成及演進過程中發(fā)揮重要作用。據(jù)此，Kominsky等通過動物模型證實，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)可激活RCC骨轉(zhuǎn)移癌細胞，并促進腫瘤生長及溶骨性改變，這種調(diào)控效應是通過啟動腫瘤細胞與骨微環(huán)境的旁分泌機制進而發(fā)揮效應的。但骨轉(zhuǎn)移性病灶的形成是一個多因素作用的過程，需要破骨細胞的參與，具體機制仍不明確［14］。最新的臨床研究顯示骨轉(zhuǎn)移性mRCC患者的臨床預后極差，其預后遠不如肺轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移性mRCC患者［15］。骨轉(zhuǎn)移性mRCC患者通常腫瘤惡性度較高，表現(xiàn)為初始確診時腫瘤Fuhrman分級為4級的比例較高，合并多部位轉(zhuǎn)移，從行腎切除術后到發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的中位時間較短［16］。

Santini等對超過1800例死于RCC的患者進行篩查，結果發(fā)現(xiàn)398例(22%)患者合并骨轉(zhuǎn)移，其中大約1/3的患者在首次確診RCC時就發(fā)現(xiàn)合并骨轉(zhuǎn)移，而其余的患者隨疾病演進逐漸形成了骨轉(zhuǎn)移灶。依據(jù)紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(MSKCC)標準，這些在首次確診RCC時就發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶的患者絕大多數(shù)被認為是高危腎癌患者，其余那些低?；蛑形；颊叻謩e在隨后24及5月后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶。上述結果或許能在一定程度上解釋，為何隨著靶向治療藥物的應用，mRCC患者的生存期延長，其最終形成骨轉(zhuǎn)移灶的比例也有所增高［17］。

一項對292例mRCC患者采用IFN-α、舒尼替尼、索拉非尼治療的回顧性研究，評價了上述不同的治療方案與患者骨轉(zhuǎn)移病灶出現(xiàn)以及進展之間的關系，結果發(fā)現(xiàn)，與索拉非尼相比，舒尼替尼似乎可以有效地降低新的骨轉(zhuǎn)移病灶形成(P=0.034)，延長新的骨轉(zhuǎn)移病灶的形成時間(P=0.047)，延長原有骨轉(zhuǎn)移病灶的演進時間(P=0.057，差異并無統(tǒng)計學意義)［18］。很多研究均認為免疫治療對骨轉(zhuǎn)移性mRCC無效，目前對這類患者均推薦采用靶向治療藥物，但目前尚無證據(jù)表明新型靶向藥物的療效一定會更加優(yōu)越。近期Maita等證實，舒尼替尼可有效抑制RCC骨轉(zhuǎn)移小鼠模型中癌細胞生長，舒尼替尼治療組小鼠破骨細胞數(shù)明顯低于對照組。另外臨床研究證實，在舒尼替尼治療的前4周里，mRCC患者血清及尿液中破骨細胞激活因子，Ⅰ型膠原N末端肽(NTx)水平顯著降低。由此可見，舒尼替尼可通過直接對抗破骨細胞的活性，發(fā)揮抑制骨轉(zhuǎn)移病灶形成的效應［19］。另外有趣的是，二膦酸鹽的使用可加強包括舒尼替尼在內(nèi)的其他酪氨酸激酶抑制劑類靶向治療藥物對骨轉(zhuǎn)移病灶的療效，所以對合并骨轉(zhuǎn)移的mRCC患者推薦同時使用二膦酸鹽［20，21］。前期基礎研究提示，mTOR 信號通路參與了RCC骨轉(zhuǎn)移過程中的骨重構，這一效應可能是通過多種復雜的細胞因子信號轉(zhuǎn)導機制，激活mTOR信號通路，抑制破骨細胞凋亡并促進其增殖實現(xiàn)的［22，23］。動物模型研究證實，抑制mTOR信號通路可抑制骨再吸收，縮小溶骨性病灶區(qū)域，并減少骨腫瘤負荷［24］。但是目前有關骨轉(zhuǎn)移性mRCC靶向治療藥物的選擇并無定論，目前有關依維莫司對于骨轉(zhuǎn)移性mRCC的臨床研究正在開展，尚有待相關結果的公布。

3 肝臟轉(zhuǎn)移

肝臟轉(zhuǎn)移也是mRC常見的轉(zhuǎn)移部位之一，約占20%，肝轉(zhuǎn)移灶在影像學上通常表現(xiàn)為形態(tài)不定的低衰減病灶，或病灶外周強化合并中央壞死的富血管病灶［2］。對肝轉(zhuǎn)移性 mRCC采用干擾素 α-2b(IFNα-2b)治療，通常療效較差［6］。近期 McKay 等評價了肝轉(zhuǎn)移灶與接受靶向治療mRCC患者預后之間的關系，研究發(fā)現(xiàn)高危mRCC患者肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率顯著較高;另外，肝轉(zhuǎn)移mRCC患者總生存期較差，靶向藥物治療失敗時間的較快，如同時合并骨轉(zhuǎn)移，則患者的預后更差［7］。

目前研究提出了幾點有關肝轉(zhuǎn)移性mRCC患者預后較差的可能原因，其中很關鍵的一點在于肝臟微環(huán)境對腫瘤細胞的選擇效應，惡性程度較高的RCC細胞才可能出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移;另外對肝轉(zhuǎn)移的mRCC患者采取靶向治療時，由于大部分藥物都在肝臟代謝，并且這類患者同時會合并一定程度的器官功能障礙，都會影響靶向治療藥物的藥代動力學及藥效學特征，從而影響靶向治療藥物對肝轉(zhuǎn)移灶的療效［25，26］。

4 腦轉(zhuǎn)移

RCC患者最終發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率最高可達17%，其中50%的患者伴有多發(fā)病灶，轉(zhuǎn)移灶的分布特點與腦重量及血流分布有關。CT及MRI檢查可發(fā)現(xiàn)病灶直徑達4 cm左右的強化結節(jié)，伴有血管性水腫表現(xiàn)。單發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶可采取手術切除治療，但是否能行手術，需依據(jù)腫瘤的特征及患者的個體情況來決定［27］。合并腦轉(zhuǎn)移灶的mRCC患者不適宜入組絕大多數(shù)的靶向治療藥物研究，但隨著替西羅莫司的獲準應用，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移性mRCC患者可被納入該類靶向治療藥物的臨床研究中［28］。擴大入組項目(Expended access program，EAP)研究證實，舒尼替尼對于腦轉(zhuǎn)移性mRCC的療效較好，且安全性與其他mRCC患者相當，其總有效率為12%，而索拉非尼的總有效率僅為4%［29］。但是，采取靶向治療的腦轉(zhuǎn)移性mRCC患者的預后仍相當差，其中位總生存期僅為13.4月，而無腦轉(zhuǎn)移灶的mRCC患者中位總生存期為33.3 月［30］。

近期的研究顯示由于酪氨酸激酶抑制劑可穿透血腦屏障，所以有理由對存在腦轉(zhuǎn)移灶的mRCC患者應用這類藥物。但Vanhuyse等研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、替西羅莫司、依維莫司的應用并未降低mRCC患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶的累積危險度［31］。但Verma等報道酪氨酸激酶抑制劑可降低mRCC患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶的風險，同時可延長總生存期，但對于腦轉(zhuǎn)移灶的局部控制而言并無顯著改善［32］。Dudek等報道稱與免疫治療相比，酪氨酸激酶抑制劑可減少mRCC患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶的概率［33］。

未來將全腦放療(Whole brain radiation therapy，WBRT)以及立體定向放射外科(Stereotactic radiosurgery，SRS)技術與靶向治療藥物相結合，可能有望最大程度地控制局部及遠處腦轉(zhuǎn)移病灶進展，進而延長患者生存期。在這一最新領域，一項有關貝伐單抗聯(lián)合WBRT的I期臨床研究(NCT01332929)剛剛完成，正有待結果分析。SRS技術可有效控制腦轉(zhuǎn)移病灶本身及周圍水腫區(qū)域，目前一項最新的針對合并1～3處腦轉(zhuǎn)移病灶的mRCC患者展開的聯(lián)合 SRS與舒尼替尼的 I期臨床研究(NCT00981890)正在開展，其結果尚待發(fā)掘。Cochran等報道采用伽馬刀治療腦轉(zhuǎn)移性mRCC患者，如同時接受靶向治療，其腦局部腫瘤控制效果更加理想，與單獨采用伽馬刀治療的患者比較，可顯著延長總體生存期(16.6月 vs 7.2月)。多因素分析顯示，使用靶向治療藥物是伽馬刀治療腦轉(zhuǎn)移性mRCC中，影響患者預后的獨立預測因素［34］。

5 小結

目前的基礎及臨床研究尚無法闡明腎腫瘤發(fā)生不同器官轉(zhuǎn)移的分子機制，針對不同轉(zhuǎn)移部位如何選擇靶向治療藥物的臨床隨機對照研究也非常罕見，所以，目前對于不同器官、部位轉(zhuǎn)移性mRCC患者臨床靶向藥物的選擇尚無明確定論，仍有必要對此進行深入研究。特別是隨著臨床上對大多數(shù)mRCC患者采取靶向治療后，很多患者的生存期得到延長，發(fā)生骨及腦轉(zhuǎn)移病灶的概率進而會大大增加，所以非常有必要加強對骨及腦轉(zhuǎn)移性mRCC患者的足夠重視，并優(yōu)化其治療方案。更重要的是，應該對RCC本身的腫瘤生物學行為異質(zhì)性，以及調(diào)控RCC生長及轉(zhuǎn)移的復雜分子生物學機制進行深入研究，以便為將來臨床上制定治療mRCC患者的新方法、新思路奠定基礎。

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