黃興東，孫 林

0 引言

氨磺必利(Amisulpride)是近年來由法國Sanofl-Synthelabo公司開發(fā)的新型非典型抗精神病藥，其藥理作用為選擇性對多巴胺能D2和D3受體拮抗，低劑量時主要阻斷D2/D3突觸前自身受體，降低突觸前抑制，可使突觸間隙多巴胺含量增加，緩解陰性癥狀；高劑量時則以阻斷突觸后受體為主，使多巴胺結(jié)合位點減少，起到改善陽性癥狀，因此，具有“多巴胺能雙重受體阻斷”特點。同時，由于該藥物對大腦邊緣系統(tǒng)D1/D2受體親合力明顯高于紋狀體部位，對多巴胺能的其他受體亞型和非多巴胺能受體均缺乏親和力，有高度選擇性，因此，臨床上改善患者精神癥狀療效肯定而嗜睡、體重增加以及錐體外系副作用較少[1-2]。目前國產(chǎn)氨磺必利已經(jīng)批準(zhǔn)上市，為進一步了解其安全性，尤其是對精神病患者心臟的不良反應(yīng)，我們以傳統(tǒng)典型抗精神藥物鹽酸氯丙嗪為對照，就國產(chǎn)氨磺必利對患者心電圖(ECG)的影響進行了臨床對照研究。

1 對象和方法

1.1 研究對象 入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合ICD-10重型精神病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)年齡19～30歲，男女性別不限；(3)過去未服用抗精神病藥物；(4)入組時ECG檢查無異常；(5)無嚴(yán)重軀體疾病。對符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按隨機數(shù)字表分入氨磺必利治療組(A組)或氯丙嗪治療組(B組)。共入組患者76例，A組37例，男18例，女19例，年齡19～30歲，平均(25.3±4.1)歲，病程0.5～3.1年，平均(1.8±1.2)年。B組39例，男19例，女20例，年齡19～29歲，平均(24.8±4.7)歲，病程0.6～3.2年，平均(1.6±1.1)年。兩組患者在性別、年齡以及病程構(gòu)成ECG基線檢查等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 抗精神病藥物使用 入組患者分別使用氨磺必利片(齊魯制藥有限公司，商品名帕可，每片0.2 g)和鹽酸氯丙嗪片(西南藥業(yè)股份有限公司，每片50 mg)單一藥物治療，根據(jù)病人病情嚴(yán)重程度、對治療藥物的耐受性調(diào)整劑量，氨磺必利劑量800～1 200 mg/d [(950±125)mg/d]分2次服用，氯丙嗪劑量400～600 mg/d [(462±123)mg/d]分2次服用?；颊咧委熎谌绯霈F(xiàn)錐體外系副反應(yīng)，可合用鹽酸苯海索，如出現(xiàn)睡眠障礙可合用艾司唑倫改善睡眠，并作好相關(guān)記錄。

1.2.2 ECG檢查 患者在入組時和抗精神病藥物治療第16周時做ECG檢查。ECG檢查采用十二道自動分析數(shù)字心電圖機(BLT2012型)。ECG異常指標(biāo)：(1)T波改變(ST-T或T波改變)；(2)竇性心律失常(竇性心律不齊、竇性心動過速、竇性心動過緩)；(3)QTc異常(>450 ms)；(4)其他(各類傳導(dǎo)阻滯、各類早搏等)。

2 結(jié)果

2.1 ECG異常發(fā)生率 76例患者全部完成研究，ECG異常者29例，其中A組37例中有8例(21.6%)、B組39例中有21例(53.8%)出現(xiàn)ECG異常，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，其ECG異常又以竇性心律失常為主(P<0.01)，見表1。

表1 A、B兩組ECG異常指標(biāo)比較(例，%)

2.2 QTc指標(biāo)比較 A、B兩組在治療前QTc均值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，在治療16周后QTc均值兩組均延長(P<0.01)，而B組比A組QTc延長更明顯(P<0.01)。見表2。

表2 A、B兩組治療前后ECG、QTc指標(biāo)變化(例)

2.3 使用劑量對ECG的影響 氨磺必利日劑量<400 mg為低劑量組，400～800 mg為中等劑量組，>800 mg為高劑量組；氯丙嗪日劑量<250 mg為低劑量組，250～450 mg為中等劑量組，>450 mg為高劑量組進行分組分析，結(jié)果顯示，A、B兩組服用劑量越高，ECG異常發(fā)生率越高(P<0.01)。見表3。

表3 不同藥物量組與ECG改變情況(例，%)

3 討論

氨磺必利系苯甲酰胺類衍生物，是一種新型非經(jīng)典抗精神病藥物，它選擇性作用于人體多巴胺D2和D3受體亞型，而對其D1、D4和D5受體亞型無親和力，對5-羥色胺和腎上腺素能等其他神經(jīng)受體親和力較低，臨床使用安全性較好[5-6]。

劉林晶等[7]用氨磺必利與利培酮兩種非典型抗精神病藥治療首發(fā)精神分裂顯示，氨磺必利治療組血壓異常率、心電圖QTc異常率、體重增加值以及空腹血糖異常率均小于利培酮治療組。還有研究提示，服用氨磺必利的患者，在治療過程中肥胖發(fā)生少，實驗室檢查血糖、血脂、轉(zhuǎn)氨酶均無增高[8-9]。Harrigan等[10]研究認(rèn)為，抗精神病藥物對心臟均可有影響，其可能的機理是抗精神病藥物對乙酰膽堿受體具有拮抗作用，可抑制迷走神經(jīng)，使交感神經(jīng)功能亢進，導(dǎo)致心肌耗氧量加大，抗精神病藥物也可能影響心肌復(fù)極過程，從而出現(xiàn)心肌缺血等ECG異常改變。

我們對國產(chǎn)氨磺必利和傳統(tǒng)抗精神病藥氯丙嗪就其對患者ECG影響進行對照研究顯示，氨磺必利比傳統(tǒng)抗精神病藥氯丙嗪心臟副反應(yīng)小，ECG異常發(fā)生率低(P<0.01)，經(jīng)16周治療后未出現(xiàn)QTc指標(biāo)異常。本研究組氨磺必利對心臟副反應(yīng)小，結(jié)合上述研究，認(rèn)為可能與氨磺必利對患者代謝影響較小有關(guān)。

謝少烽等[11]研究提示，在服用氨磺必利高劑量時(1 200 mg/d)可出現(xiàn)心電圖QTc異常，但在及時調(diào)整至低劑量后，患者的心電圖QTc隨即恢復(fù)正常，且這些患者未出現(xiàn)明顯后遺癥及病情反復(fù)。Stefan等[12-13]研究指出，大劑量氨磺必利引起患者的ECG異常變化是可逆性的改變，一般不產(chǎn)生嚴(yán)重持續(xù)后遺癥，強調(diào)患者在使用氨磺必藥物，尤其是大劑量時，要重視ECG定期檢查。

本組患者中，氨磺必利治療組雖未出現(xiàn)QTc異常病例，其QTc延長也比氯丙嗪藥物組低(P<0.01)，但兩組患者QTc平均間期經(jīng)抗精神病藥物治療后都有延長現(xiàn)象，且隨著劑量的增加，ECG異常發(fā)生率也增高，該現(xiàn)象進一步證實了抗精神病藥物引起的ECG改變不僅與所服用的抗精神病藥類別有關(guān)，而且還與所使用藥物的劑量相關(guān)的觀點[14-15]。

綜上所述，國產(chǎn)氨磺必利對患者ECG影響較小，臨床使用安全性較高。但不論是傳統(tǒng)典型抗精神病藥物還是新型非典型抗精神病藥物氨磺必利，臨床使用仍應(yīng)掌握好治療劑量，密切監(jiān)測ECG變化，重視抗精神病藥物的代謝及藥物相互作用[16]，才能較好地提高臨床安全用藥。本研究收集的ECG評定指標(biāo)較少，觀察時間尚不長，這需在今后研究中注意。

參考文獻：

[1] 程玉紅,康江鵬,陳蔚,等.氨磺必利的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2011,42(11):801-803.

[2] 陳妍,陳美娟.氨磺必利在精神分裂癥中的研究進展[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2011,11(1):83-85.

[3] 范肖東.精神與行為障礙分類臨床描述與診斷要點(ICD-10)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1993:70-106.

[4] Stephen B,Steven R,Warren S,et a1.Designing clinical research:an epidemionlogic approach[M].New York:Lippincott Williams&wilkins,2001:235-237.

[5] Komossa K,Rummel-Kluge C,Schwarz S,et a1.Amisulpride versus other atypical antipsychotics for schizophrenia[J].Cochrane Database Syst Rev,2010,(1):CD006624.

[6] 黃素培,張瑞嶺,王來海,等.氨磺必利的藥理學(xué)進展與臨床應(yīng)用評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2011,11(8):679-683.

[7] 劉林晶,劉家洪,唐偉,等.氨磺必利與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥療效和安全性對照研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2012,38(4):249-252.

[8] 徐瑞娟.氨磺必利治療精神分裂癥的療效和安全性[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè),2012,9(3):61-63.

[9] 姜濤,遲勇,鄭彀.氨磺必利治療精神分裂癥的療效和安全性[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2011,11(4):375-376.

[10]Harrigan EP,Miceli JJ,Anziano R,et a1.Arandomized evaluation of the effects Of six antipsyehotic agents on QTc in the absence and presence of metabolic inhibition[J].J Clin Psychopharmacol,2004,24(1):62-69.

[11]謝少烽.氨磺必利對精神分裂癥患者的療效研究[J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2012,25(4):300-302.

[12]Stefan L,Caroline C,Dieter A.Second-generation versus first-generation antipsyehotic drugs for schizophrenia:a meta analysis[J].Lancet,2009,373:31-41.

[13]Muller HJ,Regenbogen B,H rtter S,et a1.Therapeutic drug monitoring for optimizing amisulpride therapy in patients with schizophrenia[J].J Psychiatr Res,2007,41(8):673-679.

[14]張鳳琴,彭健,張克堅.對新藥研發(fā)中致QTc間期延長藥物的思考[J].中國新藥雜志,2004,13(3):193-197.

[15]Stefan L,Caroline C,Dieter A.Second-generation versus first-generation antipsyehotic drugs for schizophrenia:a meta analysis[J].Lancet,2009,373:31-41.

[16]陳穎,吳曉燕,瞿發(fā)林.非典型抗精神病藥物的代謝及其引起的藥物相互作用[J].實用藥物與臨床,2010,13(5):374-376.