楊凡喜

結(jié)締組織生長因子對椎間盤退變的影響及機(jī)制研究進(jìn)展

楊凡喜

結(jié)締組織生長因子(CTGF)是早期基因產(chǎn)物 CCN 多肽家族的成員之一, 研究發(fā)現(xiàn) CTGF 在退變的椎間盤中高表達(dá), 但其對細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)卻表現(xiàn)出雙向生物學(xué)效應(yīng)：一方面誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的分泌并促進(jìn)其沉淀, 另一方面過量的CTGF 上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶, 降解細(xì)胞外基質(zhì)。本文綜述 CTGF 對椎間盤退變的影響及機(jī)制研究進(jìn)展。

結(jié)締組織生長因子；椎間盤；蛋白酶

1 椎間盤的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與退變

腰背部疼痛是一個主要的公共衛(wèi)生難題, 可導(dǎo)致患者強(qiáng)烈的不適感和部分運(yùn)動功能的喪失。導(dǎo)致相當(dāng)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療費(fèi)用開支［1-3］。據(jù)報道腰痛的終身患病率范圍為35%～85%左右, 西方發(fā)達(dá)國家目前患病率為20%～40%［4］。腰痛病的病因?qū)W至今尚未搞清楚, 但是椎間盤的退化可能作為其中的主要原因之一, 椎間盤具有特殊的復(fù)雜性［1］。當(dāng)前對于癥狀明顯的椎間盤退化的治療模式, 主要是對癥治療,治療疼痛和神經(jīng)功能缺陷, 沒有針對退化性問題治療或?qū)ν嘶宰甸g盤進(jìn)行生物力學(xué)上的功能性修補(bǔ)［2］。因此, 對于髓核細(xì)胞的表型、生存、代謝、基質(zhì)構(gòu)成和營養(yǎng)不良性鈣化的調(diào)控機(jī)制做到更好的理解, 可以幫助改善椎間盤退化性疾病的預(yù)防和治療。

2 CTGF 在椎間盤的表達(dá)與生物學(xué)效應(yīng)

結(jié)締組織生長因子(CTGF或CCN2)的相對分子量為(3.6～3.8)×104范圍之內(nèi), 是一個半胱氨酸富含性母細(xì)胞蛋白質(zhì), CTGF的氨基酸殘基組成數(shù)量大約在343～379個之間。CCN家族由六名成員組成, 每個家族成員都包含4個保守的功能域。每個功能域能夠獨(dú)立性和合作性得發(fā)揮CCN家族成員的整體功能。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, IGFBP-1)功能域和von Willebrand因子C(von Wille-brand factor C, VWC)同時被綁定到聚集蛋白聚糖［3］。CTGF主要由成纖維細(xì)胞, 內(nèi)皮細(xì)胞, 平滑肌細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞表達(dá), 產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)。在正常健康機(jī)體的生理條件狀態(tài)下, 結(jié)締組織生長因子在機(jī)體的許多種組織中其表達(dá)水平極弱或非常弱, 但在病理狀態(tài)下,尤其是當(dāng)組織在承受高度的機(jī)械性應(yīng)激時, 結(jié)締組織生長因子在軟骨組織中的表達(dá)水平將會發(fā)生比較顯著的上調(diào)［4］。結(jié)締組織生長因子的VWC域還結(jié)合骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein, BMPs)和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β, TGFβ), 整合素(integrins)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs), 但是TGF-β沒有促進(jìn)結(jié)締組織生長因子的促增殖作用。結(jié)締組織生長因子能誘導(dǎo)和促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、分化, 參與軟骨損傷修復(fù)。CTGF在調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的影響。CTGF能增加和II型膠原、蛋白聚糖和纖連蛋白基因轉(zhuǎn)錄以及在細(xì)胞中的蛋白多糖的表達(dá), 其效果和TGF-β相似。CTGF的第三個主要的功能域是凝血酶敏感蛋白(thrombospondin, TSP)功能域, 其與生長因子、整合素、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low-density lipoprotein receptor-related proteins, LRPs)相互作用［5］。最后的結(jié)構(gòu)組件為C-末端結(jié)構(gòu)域, 其中包含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域(cysteine knot motif)。這一結(jié)構(gòu)域與整合素、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparin-sulfate proteoglycans, HSPGs)、纖維連接蛋白(fibronectin)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白相結(jié)合。CCN5缺乏這種結(jié)構(gòu)基序, 但仍可以具有其他CCN家族成員同樣的功能。下游信號通過整合素激活多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)細(xì)胞存活、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生［6］。在相互促進(jìn)結(jié)締組織生長因子和血管生成。在牛視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞, 血管內(nèi)皮生長因子可誘導(dǎo)CTGF的表達(dá)。VEGF結(jié)合KDR和flt1r, 然后再激活磷脂酰肌醇激酶Akt/PKB途徑, 促使κB因子發(fā)生降解, 促使κB因子進(jìn)入核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclearfactor-kappa B, NF-κB), 上調(diào)結(jié)締組織生長因子基因轉(zhuǎn)錄, 促進(jìn)其表達(dá)水平的上調(diào)。下游分子TGF-β調(diào)節(jié)內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)的濃度來誘導(dǎo)CTGF的生成,內(nèi)皮素通過Ras/MEK/ERK通路, 激活的BCE-1和啟動結(jié)締組織生長因子基因的轉(zhuǎn)錄［7］。

3 CTGF 促進(jìn)椎間盤退變的機(jī)制研究展望

CTGF 對椎間盤的影響及機(jī)制未明確闡明, 有學(xué)者認(rèn)為CTGF 的表達(dá)在椎間盤退變時起到了一種自我修復(fù)的作用,但椎間盤退變的不可逆性改變事實證明, CTGF 即使能夠促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì), 但仍不能有效修復(fù)椎間盤。退變椎間盤髓核的纖維化改變可能與 CTGF 的作用有關(guān)。血管新生是一個復(fù)雜的漸進(jìn)過程, 包括溶解細(xì)胞外基質(zhì), 細(xì)胞增殖和血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移, 新的細(xì)胞外基質(zhì)合成, 而 CTGF 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、增殖和遷移并誘導(dǎo)毛細(xì)血管的形成。

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2014-04-03］

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