機械力促進金屬催化偶聯(lián)反應的研究進展

潘 恒 許 鑫 施雷州 季 曄 李堅軍

（浙江工業(yè)大學，綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點實驗室，杭州310014）

機械力化學（Mechanochemistry）又稱機械化學。它是研究固體物質(zhì)在受到機械力作用時，發(fā)生的一系列物理化學性質(zhì)變化的一門新興的交叉學科，涉及固體力學、表面化學、應用化學、礦物加工等學科[1]。

在公元前4世紀，研究者在銅質(zhì)容器中研磨朱砂和乙酸得到汞元素。1820年，Michael Faraday開展了在研缽中研磨AgCl與Zn、Cu、Sn或Fe生成Ag機械化學實驗[2]。隨后，Carey Lea的研究工作表明，機械化學反應更利于汞鹵化物和銀鹵化物分解成Hg和Ag元素，而不是熔化和升華[3]。這項工作被看作是機械化學真正成為獨立的化學子學科的轉(zhuǎn)折點。1962年，奧地利學者Peters在第1屆歐洲粉碎會議上首次發(fā)表了題為《機械力化學反應》的論文，把機械力化學定義為物質(zhì)受機械力的作用而發(fā)生化學變化或者物理化學變化的現(xiàn)象，這是世界上第1篇全面地、系統(tǒng)地闡述機械力化學的文章，明確指出機械力化學反應是由機械力誘導的化學反應[4-5]。進入21世紀，隨著人們對機械化學的研究深入，機械化學技術(shù)成功地運用于多種類型的無溶劑有機反應中如Knoevenagel縮合反應，Wittig反應，Michael加成反應等[6-9]。

1 高能球磨法

高能球磨（High energy ballmilling）又稱機械力化學。它利用球磨機的高速振動和轉(zhuǎn)動，使球磨介質(zhì)對原料進行猛烈的撞擊和研磨，各物質(zhì)之間得到有效地混合。底物分子由于受到機械沖擊力或受分子間猛烈的碰撞產(chǎn)生的摩擦力作用而粉碎和細化，更大程度地增大原料的接觸面，從而使化合物能夠有效進行反應。與傳統(tǒng)方法相比，高能球磨法能使反應物晶格松弛和結(jié)構(gòu)裂解、降低反應活化能、細化晶粒、激發(fā)出高能電子從而誘發(fā)低溫化學反應[10]。

球磨的裝置主要由球磨機、球磨罐和磨球組成。球磨機有多種類型包括噴氣式球磨機、滾動球磨機、行星球磨機和振動球磨機等。其中振動球磨機和行星球磨機是實驗室反應中最常釆用的兩種類型。行星球磨機與振動球磨機的主要區(qū)別在于研磨罐運轉(zhuǎn)的驅(qū)動力。行星球磨機中，研磨罐在水平平面內(nèi)旋轉(zhuǎn)；而在振動球磨機中，研磨罐在水平或垂直平面上前后加速振蕩[11-12]。

2 機械力促進金屬催化偶聯(lián)反應

近幾十年，隨著對機械化學研究的逐漸深入，化學家已經(jīng)成功地將機械力化學運用于金屬催化偶聯(lián)反應。這拓展了機械力化學在有機合成中的應用，為機械化學的深入研究奠定了基礎(chǔ)。本文對機械力化學在偶聯(lián)反應，如Suzuki反應、Heck反應、Sonogashira反應、交叉脫氫偶聯(lián)反應和Glaser反應的應用作簡要綜述。

2.1 Suzuki反應

Suzuki反應是在鈀配合物催化下，芳基或烯基的硼酸或硼酸酯與氯、溴、碘代芳烴或烯烴發(fā)生交叉偶聯(lián)反應。該反應在1979年由Suzuki首先報道，具有很強的底物適用性，常用于多烯烴、苯乙烯和聯(lián)苯的衍生物的合成。2000年，Peters課題組首次將機械球磨法運用于Suzuki反應[13]。以四(三苯基膦)鈀（Pd(PPh3)4）為催化劑，碳酸鉀為堿，氯化鈉為助磨劑，在球磨條件下促進芳基鹵化物和苯硼酸反應。反應式如下（X=Br、I，R=H、3-OMe、3-NH2、3-CHO、4-OMe、4-CF3、4-NO2，Me為甲基）：

該反應采用Fritsch微型行星式高能球磨機。對傳統(tǒng)Suzuki反應效果不理想的底物4-溴苯甲醚和3-溴苯胺，在球磨條件下反應產(chǎn)率能達到93%和89%，這是對傳統(tǒng)Suzuki反應的一個很好補充。研究者還指出，氯化鈉由于其價格便宜易得且化學性質(zhì)穩(wěn)定是一種良好的助磨劑。但反應過程中芳基硼酸的量是鹵代芳烴的2倍，造成了一定的資源浪費，同時反應過程會產(chǎn)生芳基硼酸自身偶聯(lián)產(chǎn)物聯(lián)苯。

2003年，Klingensmith和Leadbeater改 進 了 之前的方法[14]。以醋酸鈀為催化劑，三乙胺（NEt3）為堿，氯化鈉為助磨劑，進行芳基硼酸和芳基鹵代物的反應。反應式如下（X=Br、I，R=H、2-Me、2-OMe、3-OMe、4-OMe、4-Me、4-NO2、4-COMe、4-CHO；收率65%～91%）：

該反應采用Retsch MM 200高能振動混合球磨機，其反應條件溫和快速，不需要惰性氣體保護。當芳基硼酸的用量降低至與鹵代芳烴的摩爾比為1:1時，得到專一性產(chǎn)物，避免了芳基硼酸自身偶聯(lián)反應的發(fā)生。同時作者還發(fā)現(xiàn)，只需在反應中添加硝酸銀，該反應體系還可用于芳基硼酸自身偶聯(lián)反應。

2008年，Ondruschka課題組簡化了Suzuki偶聯(lián)反應的反應條件[15]。它提出用無機堿載體KF-Al2O3代替反應中的堿和助磨劑。反應式如下（R=Ac、Me、NO2、OMe、H；收率34%～97%）：

該反應采用Fritsch Pulverisette 7微型行星式高能球磨機，收率最高達97%。作者認為氟化鉀負載的堿性氧化鋁（KF-Al2O3）既可以作為研磨助劑又可作為堿進行反應，大大簡化了反應的條件。經(jīng)過進一步研究，發(fā)現(xiàn)KF-Al2O3的含水量對反應有重要影響，含水量越高，產(chǎn)率越高[16]。

2009年，筆者接著對該反應的影響因素進行了更深入的研究[17]?？疾炝苏駝宇l率、反應時間、研磨球大小、研磨球數(shù)量和研磨介質(zhì)對反應的影響，研究表明該反應中反應因素對反應影響大小為：振動頻率＞反應時間＞研磨球大?。狙心デ驍?shù)量＞研磨介質(zhì)。

2.2 Heck反應

Heck反應是不飽和鹵代烴（或三氟甲磺酸酯）與烯烴在強堿和鈀催化下生成取代烯烴的偶聯(lián)反應，可用于合成不飽和、非天然的氨基酸等化合物。2004年，F(xiàn)rejd課題組將球磨法運用于以醋酸鈀為催化劑，叔丁基氯化銨（TBAC）為添加劑，叔丁氧羰基（Boc）保護的氨基丙烯酸酯與芳基鹵代物為底物的Heck反應，合成得到Z型產(chǎn)物[18]。反應式如下（X=Br、I，R=H、NH2、CN、OMe，R1=Bn，R2=Boc；收率25%～76%）：

反應采用Fritsch Pulverisette 7微型行星式高能球磨機。研究發(fā)現(xiàn)，碘代芳烴活性高于溴代芳烴，而氯代芳烴幾乎不反應；反應中若加入氯化鈉助磨劑，則對反應收率影響不大。

2012年，筆者課題組將快速球磨法運用于Heck反應并合成了具有潛在生物活性反式二苯乙稀苷類衍生物[19]。以苯乙烯類化合物與溴代芳烴為底物，醋酸鈀為催化劑，碳酸鉀為堿，叔丁基溴化銨（TBAB）為添加劑，硅膠為助磨劑合成一系列反式二苯乙稀苷類化合物，收率最高達91%。該反應時間短，并且反應中不需要進行無氧操作。反應式如下（X=Br、Cl，R1=H、3-F、3-Ac、3-NO2、4-NO2、4-Cl、4-CHO、4-COOEt，R2=H、3,4-MeO2、3,5-MeO2、4-Cl，收率67%～91%）：

2.3 Sonogashira反應

Sonogashira反應是由Pd/Cu混合催化劑催化的末端炔烴與sp2型碳的鹵化物之間的交叉偶聯(lián)反應，該反應在取代炔烴以及大共軛炔烴的合成中得到了廣泛的應用。2009年，F(xiàn)ulmer課題組研究了以三甲基硅基乙炔（TMSA）和苯乙炔與鹵代芳烴為底物，Pd(PPh3)4和碘化亞銅為共催化劑和碳酸鉀為堿的機械球磨反應，反應收率為23%～93%[20]。反應式如下（X=Br、I，R=三 甲 基硅 基TMS、苯 基Ph，R1=OMe、Me、H、Br、Cl、I、CHO、NO2）：

該反應時間短、條件溫和，且反應無需在無氧條件下進行，對碘代和溴代芳烴都有很好的適用性。此外，他們還首次利用研磨介質(zhì)（銅球）與反應容器（銅質(zhì)研磨罐）替代催化劑CuI，有效催化該反應的進行。

2010年，Ondruschka提出1種新的催化體系[21]。采用Fritsch Pulverisette 7微型行星式高能球磨機，使用催化劑醋酸鈀，和有機堿1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷（DABCO）為堿進行反應，收率54%～95%，反應式如下（X=Br、I，R=H、4-Me、4-OMe、4-F，R1=H、2-Me、2-OMe、4-Me、4-OMe、4-Ac）：

該反應時間縮短至20min、產(chǎn)物產(chǎn)率高且底物適用性廣。

2.4 交叉脫氫偶聯(lián)反應

交叉脫氫偶聯(lián)反應（CDC），由McGill大學的李朝軍教授首先提出，即直接利用不同反應底物中的C—H鍵，在氧化條件下，進行脫氫偶聯(lián)反應形成C—C鍵。這類反應實現(xiàn)了更短的合成路線和更高的原子利用率。

2011年，筆者課題組將快速球磨法應用于交叉脫氫偶聯(lián)反應中。用四氫異喹啉與硝基甲烷、末端炔烴和吲哚反應合成具有潛在活性四氫異喹啉衍生物，取得非常好的效果[22]。反應式如下（Ar=Ph、4-MeOC6H4，R1=H、Me、Et，R2=H、Me，R3=H、Me，R4=H、Br、OMe，R5=Ph、4-MeC6H4、4-FC6H4；3個 反 應 收 率依次為67%～80%、67%～87%、70%～85%）：

研究發(fā)現(xiàn)，當炔烴和吲哚參與反應時，反應使用的銅制研磨球既作為研磨介質(zhì)又作為反應催化劑。這是機械研磨技術(shù)首次運用于氧化偶聯(lián)反應中，使交叉脫氫偶聯(lián)（CDC）反應既具有高原子經(jīng)濟性的特點，又具備機械球磨反應快速、高效、無溶劑的優(yōu)勢，并且能利用實驗裝置解決催化劑回收的問題。

2013年，筆者課題組又將機械化學反應技術(shù)運用于不對稱合成中[23]。以四氫異喹啉與末端炔烴為底物，2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌（DDQ）為氧化劑，雙惡唑啉基吡啶（PyBox-1）

為配體，硅膠為助磨劑合成具有光學活性四氫異喹啉 衍 生 物。反 應 式 如 下（Ar=Ph、4-MeOC6H4、2-MeOC6H4、4-Me，R1、R2=H、OMe，R3=Ph、4-MeC6H4、4-FMeC6H4、CO2Et、CO2Me；收率60%～77%）：

該方法操作簡便，反應完成后不需經(jīng)溶劑后處理，直接進行柱層析分離得到產(chǎn)品，并且將銅球作為研磨介質(zhì)和催化劑。

2.5 Glaser反應

Glaser反應是合成二炔以及大共軛炔烴化合物的重要反應，廣泛運用于天然產(chǎn)物化學和高分子化學。2011年，Ondruschka采用Retsch MM 301高能振動球磨機，將快速球磨法運用于Glaser反應中[24]。以芳基炔烴為原料、碘化亞銅為催化劑，KF-Al2O3為堿和助磨劑進行Glaser偶聯(lián)反應。反應式如下（R=H、2-Me、2-OMe、3-OMe、4-F、4-OMe；收 率68%～99%）：

該反應產(chǎn)率高，反應時間短。作者對無機堿載體KF-Al2O3中KF含量對反應的影響進行了研究。當KF的質(zhì)量分數(shù)為60%時，反應可以順利進行并且產(chǎn)率高；而當?shù)陀?0%時，反應需要加入額外的有機堿DABCO。

3 結(jié)語

機械力促進偶聯(lián)反應已經(jīng)開始應用于Suzuki反 應、Heck反 應、Sonogashira反 應、CDC反 應 和Glaser反應中。與傳統(tǒng)反應方式相比，它具有高效、避免大量使用有毒溶劑和反應條件溫和等優(yōu)點，且反應均能在未隔絕氧氣中進行，這些都為金屬催化偶聯(lián)反應提供了一種新的反應方式。但是，機械力化學仍然存在許多問題比如機械力化學法制備的產(chǎn)品粒度分布不均勻，粉料存在分散和團聚以及反應裝置能耗較大等問題。相信隨著研究者對機械力促進偶聯(lián)反應的反應原理和影響因素的研究，機械力化學作為一種新型的反應方式，必將發(fā)揮越來越重要的作用。

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