，，，

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310032)

在我們以前的報道中我們發(fā)現(xiàn)Cu(Ⅱ)/N(V)/TEMPO組成的催化體系具有較高的催化活性[13]，進(jìn)一步研究后，我們發(fā)現(xiàn)了CuCl2/NaNO2/TEMPO三者構(gòu)成的組合催化氧化體系，常溫下便可以高轉(zhuǎn)化率高選擇性地合成吡唑類化合物，反應(yīng)中所用催化劑、氧化劑和溶劑低毒環(huán)保，廉價易得，是一種具有潛在應(yīng)用價值的反應(yīng)體系，同時也開辟了綠色合成吡唑類化合物的新途徑.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與材料

所用試劑均為分析純.熔點(diǎn)用X-4顯微熔點(diǎn)儀測定，溫度計(jì)未校正.1H NMR由Bruker Model Avance Ⅲ 500 MHz核磁共振儀測定.有機(jī)反應(yīng)用薄層硅膠板(TLC，青島海洋化工)跟蹤，紫外燈檢測.柱層析硅膠用200—300目硅膠(青島海洋化工).

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

1.2.1 吡唑啉Ⅰa—Ⅰh合成

參考文獻(xiàn)[14]，以Ⅰa為例.在100 mL三口燒瓶中加入10 mmol查爾酮(1,3-二苯基丙烯酮)和10 mmol苯肼，用50 mL冰醋酸溶解，回流反應(yīng)6 h后冷卻.隨后將反應(yīng)液倒入50 mL冰水中，析出固體.過濾，烘干，用乙醇重結(jié)晶后得到吡唑啉Ⅰa 2.1 g，收率為70%.

1.2.2 吡唑類化合物Ⅱa—Ⅱh的合成

以Ⅱa為例.在25 mL三口燒瓶中加入1 mmol吡唑啉Ⅰa，用10 mL乙腈溶解，依次加入0.05 mmol TEMPO，0.05 mmol CuCl2·2H2O，0.05 mmol NaNO2以及1 mL醋酸，套上氧氣球，于常溫下開啟反應(yīng)，TLC(展開劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1)跟蹤直至反應(yīng)結(jié)束.加入飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行中和，乙酸乙酯萃取三次，所得有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸去溶劑，所得粗品通過柱層析進(jìn)行純化，得到淺黃色固體Ⅱa 0.27 g，收率為93%，mp：135～137 ℃.

2 結(jié)果與討論

2.1 以Ⅰa為反應(yīng)底物，考察不同反應(yīng)條件對Ⅰa氧化芳構(gòu)化的影響

以Ⅰa為反應(yīng)底物，選擇不同的催化體系及溶劑，氧氣為氧化劑，考察不同的反應(yīng)體系對Ⅰa氧化芳構(gòu)化的影響，從而篩選最優(yōu)的反應(yīng)條件，見表1.

表1 反應(yīng)條件對Ⅰa氧化芳構(gòu)化的影響1)

由表1可知(序號1,2,3,5)：CuCl2是最合適的金屬鹽，不論從轉(zhuǎn)化率以及選擇性來講，CuCl2的催化活性比NiCl2，F(xiàn)eCl3和MnCl2高.比較序號4和5，其他銅鹽如Cu(NO3)2的催化活性比CuCl2小.另外，盡管乙酸乙酯也能將Ⅰa完全轉(zhuǎn)化為Ⅱa，但進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，部分底物在乙腈中的溶解性比在乙酸乙酯中好，而且相對來講收率也更高.比較序號5,9,10,11,12，若想完全實(shí)現(xiàn)Ⅰa的轉(zhuǎn)化以及高收率地得到Ⅱa，該催化體系所有組分缺一不可，因此CuCl2/TEMPO/NaNO2/CH3CN/CH3COOH共同組成了最理想的催化體系.

2.2 CuCl2/TEMPO/NaNO2催化氧化體系底物適應(yīng)性考察

以各種1,3,5-三取代吡唑啉衍生物為反應(yīng)底物，對反應(yīng)體系適應(yīng)性進(jìn)行了考察，反應(yīng)結(jié)果如表2所示.

表2 CuCl2/TEMPO/NaNO2催化氧化體系氧化芳構(gòu)化1,3,5-三取代吡唑啉1)

由表2可知：該反應(yīng)體系適用于多種1,3,5-三取代吡唑啉衍生物的氧化芳構(gòu)化，且收到了較好的反應(yīng)效果.所有的反應(yīng)都在常溫下進(jìn)行，均能在2～4 h內(nèi)反應(yīng)完全，同時，該催化體系反應(yīng)溫和，收率高，操作簡便安全，對吡唑類化合物的快速合成有一定的應(yīng)用價值.

2.3 產(chǎn)物(Ⅱ)表征

1,3,5-三苯基吡唑(Ⅱa): 淺黃色固體, mp: 135～137 ℃ (lit.[15]137～139 ℃),1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ 7.97～7.95 (m, 2H), 7.46～7.30(m,13H),6.86(s,1H).1,3-二苯基-5-(4-氯苯基)吡唑(Ⅱb),淺黃色固體,mp:109～110 ℃(lit.[15]110～112 ℃),1H NMR(500 MHz, CDCl3):δ 7.95～7.93(m,2H), 7.47～7.22(m,12H),6.84(s, 1H).1,3-二苯基-5-(4-氟苯基)吡唑(Ⅱc),淺黃色固體,mp:138～139 ℃(lit.[16]141～143 ℃),1H NMR(500 MHz, CDCl3):δ 7.95～9.93(m,2H), 7.47～7.26(m,10H), 7.04(t,J=8.7 Hz, 2H),6.82(s,1H).1,3-二苯基-5-(2-呋喃基)吡唑(Ⅱd),淺棕色固體,mp:64～66 ℃(lit.[17]64～65 ℃),1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 7.95～7.30(m,2H),7.5～7.36(m,9H),7.02(s,1H),6.37(dd,J=3.3,1.8 Hz,1H),6.01(d,J=3.3 Hz,1H).1-(4-氯苯基)-3,5-二苯基吡唑(Ⅱe)[18],白色固體,mp:119～120 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 7.94～7.93(m,2H),7.46(t,J=7.6 Hz,2H),7.39～7.37(m,4H),7.34(s,4H),7.31～7.29(m,2H),6.84(s,1H).1,5-二(4-氯苯基)-3-苯基吡唑(Ⅱf),白色固體,mp:135～136 ℃(lit.[19]135～136 ℃),1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 7.92(m,2H),7.47～7.22(m,11H),6.83(s,1H).1-(4-氯苯基)-3-苯基-5-(4-氟苯基)吡唑(Ⅱg)[20],白色固體,mp:125～127 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ 7.93～7.91(m,2H),7.46(t,J=7.6 Hz,2H),7.39～7.25(m,7H),7.07(t,J=8.6 Hz,2H),6.81(s,1H).1-苯基-3,5-二(4-氟苯基)吡唑(Ⅱh),白色固體,mp:102～104 ℃(lit.[21]92～94 ℃),1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.92～7.88 (m, 2H), 7.40～7.32 (m, 5H), 7.28～7.24 (m, 2H), 7.14 (t,J= 8.7 Hz, 2H), 7.04 (t,J= 8.7 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H).

3 結(jié) 論

以CuCl2,TEMPO和NaNO2為催化劑，CH3CN/CH3COOH為溶劑，氧氣為氧化劑，將1,3,5-三取代吡唑啉氧化成相應(yīng)的吡唑類衍生物，該催化氧化的方法具有選擇性高，操作安全簡便等優(yōu)點(diǎn)，與其他方法相比，反應(yīng)中使用的組合催化劑CuCl2/TEMPO/NaNO2是一種高效的催化體系；反應(yīng)中所用的催化劑、氧化劑和溶劑廉價易得，低毒環(huán)保；同時該工藝具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用價值.因此，發(fā)現(xiàn)了一種更為綠色環(huán)保，高效合成1,3,5-三取代吡唑類化合物的方法.

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