崔社懷

間質(zhì)性肺病(interstitial lung diseases, ILD)代表了一大類肺部疾病，該類疾病存在明顯的異質(zhì)性，其病因各異、發(fā)病機(jī)制不同、臨床表現(xiàn)與病理以及影像學(xué)表現(xiàn)具有多樣性等特征，在治療和預(yù)后方面同樣存在相當(dāng)大的差異[1-2]。迄今為止，對ILD治療的措施和手段有限，通常以使用糖皮質(zhì)激素治療為首選。從療效的判斷上看，不是所有ILD患者均適用，根據(jù)美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會(ATS/ERS)制定的指南，常選用糖皮質(zhì)激素治療的疾病有：特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)、結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺病(CTD-ILD)、外源性過敏性肺泡炎(hypersensitivity pneumonitis, HP)、結(jié)節(jié)病等[3-4]?，F(xiàn)就治療中幾個值得注意的問題分述如下。

一、IPF的發(fā)病情況、家族遺傳特質(zhì)和生物學(xué)標(biāo)記[5-8]

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)： IPF是一個慢性、進(jìn)行性加重、病因不清楚、纖維化性的間質(zhì)性肺炎。它是一種罕見的疾病，其發(fā)病率和患病率目前尚不清楚。有文獻(xiàn)報道，查閱1990年1月至2011年8月間發(fā)表的英文文獻(xiàn)(Medline和EMBASE)中有關(guān)IPF流行病學(xué)研究，為IPF發(fā)病率和/或患病率的研究提供了定量數(shù)據(jù)和關(guān)鍵資料。在一組15項研究報告IPF的發(fā)病率和/或患病率進(jìn)行的鑒定和總結(jié)中，顯示在美國IPF的發(fā)病率估計為14～27.9/10萬，IPF的年發(fā)病率為6.8～8.8/10萬，在歐洲IPF的患病率為1.25～23.4/10萬，年發(fā)病率為0.22～7.4/10萬。其特點表現(xiàn)為IPF的患病率和發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，男性的發(fā)病率較女性高，而且近年來有明顯增多的趨勢。我科近年在研究重慶市的IPF發(fā)病中也同樣發(fā)現(xiàn)存在類似隨年齡增加而增高，男性多于女性和發(fā)病率明顯增高的特點，但我國目前尚未有類似大宗臨床研究資料報道。

有研究資料發(fā)現(xiàn)，從組織病理學(xué)方面看，盡管IPF發(fā)病機(jī)制主要強(qiáng)調(diào)肺部的炎癥和纖維組織增生為主，但肺部組織學(xué)特點顯示為致密的纖維化與成纖維細(xì)胞增生活躍為特征，并認(rèn)為這種現(xiàn)象是反復(fù)肺泡上皮細(xì)胞損傷愈合的異常反應(yīng)所致。有文獻(xiàn)報道IPF存在4個致病基因與肺纖維化密切相關(guān)，表現(xiàn)為家族性IPF(FIP)。這4個基因編碼中有2個是表面活性蛋白，分別為SP-C(編碼SFTPPC)與SP-A2(SFTPA2)；另外2個由端粒酶復(fù)合物組成，分別為端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)和端粒酶RNA組成(TERC)。研究進(jìn)一步闡明了IPF與遺傳基因有密切關(guān)系。IPF遺傳基因的發(fā)現(xiàn)與家族特質(zhì)的現(xiàn)象，為日后研究IPF發(fā)病機(jī)制開辟了另外一條新的途徑。

IPF預(yù)后比較差，甚至低于肺癌生存率，這種現(xiàn)象已引起臨床醫(yī)學(xué)工作者的極為關(guān)注。在IPF預(yù)后和生物標(biāo)記物研究方面日本的資料比較豐富，最近日本的一些研究發(fā)現(xiàn)，血清Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原(krebs yon denlungen-6, KL-6)，表面活性蛋白A(surfactant protein A, SP-A)，表面活性蛋白D(surfactant protein D, SP-D)是一組診斷IPF的生物標(biāo)記物。在IPF患者中，這組標(biāo)記物的特異性、敏感性都較其他ILD患者高，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床鑒別診斷和判斷IPF的預(yù)后。

二、ILD糖皮質(zhì)激素使用的時機(jī)及注意事項[8]

2011年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會(ATS/ERS)將特發(fā)性間質(zhì)性肺炎重新進(jìn)行了分類，共分為三類：第一類為主要的IIP，包括IPF、隱源性機(jī)化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia, COP)、急性間質(zhì)性肺炎(acute interstitial pneumonitis, AIP)、特發(fā)性脫屑性間質(zhì)性肺炎(idiopathic desquamative interstitial pneumonia, IDIP)和呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺炎(respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease, RBILD)；第二類為少見的IIP，是指淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)；第三類為不能分類的IIP，包括急性纖維素性機(jī)化性肺炎(acute fibrinous and organizing pneumonia, AFOP)和氣道中心性間質(zhì)性肺炎(airway centricity interstitial pneumonia, ACIP)[9-11]。到目前為止，該類疾病的治療雖經(jīng)多方面、多中心與多個臨床研究，尚無突破性進(jìn)展。使用糖皮質(zhì)激素仍是治療該類疾病的主要手段之一。

1. IPF應(yīng)用糖皮質(zhì)激素： ATS、ERS、日本呼吸學(xué)會(JRS)、拉丁美洲胸科學(xué)會(ALAT)有關(guān)IPF的診治指南對糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則，見表1。

表1 ATS、ERS、JRS、ALAT有關(guān)IPF的診治原則

2. 非特異性間質(zhì)性肺炎(nonsepecific interstitial pneumonia, NSIP)的激素使用： 糖皮質(zhì)激素的使用為首選方案，通常口服強(qiáng)的松40～60 mg/d或1 mg/kg(或等效劑量，最大不超過80 mg/d)1個月。隨后每15 d減少5～10 mg，根據(jù)治療反應(yīng)決定維持用藥時間。有效的患者2～3個月后減至維持量10～15 mg/d，總療程1年；無效患者逐漸減少劑量，直至停藥。

3. COP激素的使用： 確診COP的患者糖皮質(zhì)激素起始劑量為0.75～1.0 mg·kg-1·d-1，2～4周后可以逐漸減量。通常激素治療2 d后臨床癥狀可改善，肺部陰影在治療數(shù)周后吸收消散。如果激素減量過快可導(dǎo)致復(fù)發(fā)。總療程6～12個月，復(fù)發(fā)患者治療時間可適當(dāng)延長。

4. IDIP： 一般認(rèn)為DIP與吸煙有關(guān)，部分患者戒煙后可自行緩解，激素使用于自行緩解不理想的患者。常用強(qiáng)的松 40～60 mg/d，6～8周后逐漸減量，每10 d減5 mg。當(dāng)減至15～20 mg/d時至少維持2個月，然后慢慢減至停藥?？偗煶?～12個月。大約70%患者對激素的使用反應(yīng)良好。

5. LIP： 本病少見，臨床上常常使用糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用。起始劑量為：強(qiáng)的松0.75～1.0 mg·kg-1·d-1，病情重者可靜脈給藥。根據(jù)病情逐漸減量，一般每個月減1片(5 mg)，直至停藥。療程一般為1年。文獻(xiàn)報道25%患者療效很好，可完全緩解，有15%患者部分改善，25%患者病情穩(wěn)定。38%的患者病情可發(fā)展成蜂窩肺，最終死于呼吸衰竭。

6. AIP： 臨床確診為AIP的患者，首選方案為靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，通常750 mg或1 g連用3 d，第4天開始根據(jù)療效決定皮質(zhì)激素用量，通常強(qiáng)的松用量為1 mg·kg-1·d-1，療程須根據(jù)患者的病情決定。如果沖擊劑量療效不理想，可加用免疫抑制劑。免疫抑制劑常用是環(huán)磷酰胺，靜脈使用較口服毒性低，常規(guī)劑量600～650 mg/m2(800～1000 mg)。如果血象正常，7～10 d后，可給于第二次劑量。

7. CTD-ILD： 如果CTD合并較嚴(yán)重的ILD，或者近期有進(jìn)展或有短期的系統(tǒng)受累表現(xiàn)，激素治療指征可以放寬，大部分CTD的起始激素劑量為口服強(qiáng)的松0.5～1 mg/kg，然后逐漸減量，維持量為10 mg/d。同時可服用環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤。

8. 療效的判斷：在使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療的ILD中，部分疾病可取得滿意的療效。這其中包括大多數(shù)的IIP、肺部首發(fā)的CTD-ILD、肉芽腫性疾病和HP等[11]。根據(jù)ATS和ERS指南療效判定原則是可根據(jù)癥狀、高分辨率CT(high resolution computed tomography, HRCT)、肺功能和血氣進(jìn)行判定。肺總量(total lung capacity, TLC)或肺活量(vital capacity, VC)增加10%(或>200 ml)，一氧化碳彌散量(diffusing capacity of carbon monoxide, DLCO)增加>15%或3 ml/min/mmHg，SaO2增加>4%或PaO2增加4 mmHg。判斷為有效，否則為無效。

三、肺纖維化與肺氣腫并存綜合征[10]

最近有報道肺纖維化與肺氣腫并存綜合征(combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE)是一組已經(jīng)存在而剛被人們認(rèn)識的疾病。 以往認(rèn)為肺氣腫與IPF是兩個截然不同的疾病，但近來研究發(fā)現(xiàn)，CPFE可同時存在于同一患者。其特點為肺部HRCT上葉肺氣腫和下葉肺纖維化，稱之為特殊的CPFE綜合征。

CPFE多見于男性抽煙者，年齡在65歲以上，突出的癥狀為呼吸困難。肺功能測量用力肺活量(forced vital capacity, FVC)呈現(xiàn)正常或略低于正常，DLCO明顯降低；在運(yùn)動后出現(xiàn)明顯的低氧血癥。FVC、FEV1、PO2、SaO2在運(yùn)動后顯著降低。HRCT的特點是，90%的患者存在中央小葉型或旁間隔型肺氣腫，彌漫浸潤性纖維條索影，包括胸膜下網(wǎng)格狀模糊影、蜂窩影和牽拉性小支氣管擴(kuò)張，常常伴有結(jié)節(jié)性模糊影(ground glass opacities, GGO)。

CPFE的治療，目前認(rèn)為治療肺氣腫的同時應(yīng)治療肺纖維化，可使用N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)、比菲尼同，也可使用免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行治療。

本研究組也回顧性研究分析了37例患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)吸煙為IPF合并肺氣腫的重要危險因素，當(dāng)IPF合并肺氣腫時，肺功能、血氣分析、HRCT表現(xiàn)存在與單純IPF不同的特點，與單純IPF比較，預(yù)后無明顯差異。

總之，隨著ILD研究的不斷深入，新的更合理的分類以及新的發(fā)現(xiàn)將日臻完善，其特異性的治療方法也將逐步普及，從而使ILD的發(fā)病和預(yù)后得到明顯的控制和改善。

參 考 文 獻(xiàn)

1 崔社懷. 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的回顧和展望[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版, 2010, 3(1): 4-5.

2 任成山, 錢桂生. 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的現(xiàn)代概念及研究進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版, 2010, 3(4): 276-284.

3 Cottin V. Interstitial lung disease[J]. Eur Respir Rev, 2013, 22(127): 26-32.

4 Kim YH, Kwon SS. Interstitial lung diseases: respiratory review of 2013[J]. Tuberc Respir Dis, 2013, 75(2): 47-51.

5 Nalysnyk L, Cid-Ruzafa J, Rotella P, et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: review of the literature[J]. Eur Respir Rev, 2012, 21(126): 355-361.

6 Ley B, Ryerson CJ, Vittinghoff E, et al. A multidimensional index and staging system for idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Ann Intern Med, 2012, 156(10): 684-691.

7 Huang HB, Peng X, Nakajima J, et al. Advances in the study of biomarkers of idiopathic pulmonary fibrosis in Japan[J]. Bio Science Trends, 2013, 7(4): 172-177.

8 胡 琴, 陳 虹, 程曉明, 等. 以肺部結(jié)締組織病變?yōu)槭装l(fā)的間質(zhì)性肺病1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2013, 6(1): 85-88.

9 Baldi BG, Pereira CA, Rubin AS, et al. Highlights of the Brazilian Thoracic Association guidelines for interstitial lung diseases[J]. J Bras Pneumol, 2012, 38(3): 282-291.

10 Meyer KC, Raghu G, Baughman RP, et al. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: the clinical utility of bronchoalveolar lavage cellular analysis in interstitial lung disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 185 (9): 1004-1014.

11 李志奎. 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎治療新進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2013, 6(5): 392-395.

12 Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 188(6): 733-748.

13 文富強(qiáng), 胡倩婧. 特發(fā)性肺纖維化的治療展望[J]. 西部醫(yī)學(xué), 2013, 25(1): 1-2.

14 Cottin V. The impact of emphysema in pulmonary fibrosis[J]. Eur Respir Rev, 2013, 22(128): 153-157.