朱 晶,林成剛,朱思蘭，全 旭,史海健

(南京工業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 南京 210009)

·制藥技術(shù)·

(±)-沙美特羅昔萘酸鹽的全合成*

朱 晶,林成剛,朱思蘭，全 旭,史海健

(南京工業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 南京 210009)

以對(duì)羥基苯乙酮為原料,經(jīng)氯甲基化、酯化、溴代、水解和二醇保護(hù)等反應(yīng)制得1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧芑-6-基)-2-溴乙酮(6);首次以(±)-α-苯乙胺為胺化試劑,6經(jīng)胺化反應(yīng)得1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧芑-6-基)-2-(1-苯乙氨基)乙酮(7)；7經(jīng)NaBH4還原得1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-[α-苯乙氨基]乙醇(8)；8經(jīng)脫芐、親核取代、脫保護(hù)及成鹽等反應(yīng)合成了(±)-沙美特羅昔萘酸鹽，總收率5.8%。其中7和8為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和MS表征。

沙美特羅；胺化試劑；昔萘酸鹽；全合成

沙美特羅(12)是一種具有長(zhǎng)效抗炎作用的新型β2-激動(dòng)劑藥物,對(duì)哮喘和慢性肺部阻塞性疾病具有促進(jìn)支氣管擴(kuò)張、防止支氣管痙攣[1-3]等作用。12具有長(zhǎng)側(cè)鏈、脂溶性高等特點(diǎn),在臨床上以其消旋體昔萘酸鹽形式使用。

外消旋12[(±)-12]的合成通常采用不同的起始原料,而溴代苯乙酮類化合物常作為其合成的重要的中間體,再經(jīng)與不同類型的胺化試劑反應(yīng)引入氨基,然后再進(jìn)行長(zhǎng)鏈的的連接與修飾,完成(±)-12的合成。常用方法以芐胺、烏洛托品等[4-6]作為胺化試劑。這些方法均存在難操作、不易純化、收率低等缺點(diǎn)。其他方法主要為合成手性單一的化合物[7-9]，但現(xiàn)在對(duì)R,S構(gòu)型的藥效測(cè)試結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者均有不同程度的抗哮喘作用[8-9]，因此合成外消旋體十分重要。

本文首次以(±)-α-苯乙胺為胺化試劑，設(shè)計(jì)了一條簡(jiǎn)便的全合成路線。以對(duì)羥基苯乙酮(1)為原料,經(jīng)氯甲基化、酯化、溴代、水解及二醇保護(hù)等反應(yīng)制得1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧芑-6-基)-2-溴乙酮(6);首次以1-苯乙胺為胺化試劑,6經(jīng)胺化反應(yīng)得1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧芑-6-基)-2-(1-苯乙氨基)乙酮(7)；7經(jīng)NaBH4還原得(±)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-[α-苯乙氨基]乙醇[(±)-8]；(±)-8經(jīng)脫芐、親核取代、脫保護(hù)及成鹽等反應(yīng)合成了(±)-沙美特羅昔萘酸鹽[(±)-13,Scheme 1],總收率5.8%，其中7和(±)-8為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);ACF-300Bruker型和ACF-400Bruker型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));FT-IR型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片);ZAB-HS型質(zhì)譜儀。

2～6參考文獻(xiàn)[12-13]方法合成；其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1)(±)-8的合成

在三口燒瓶中依次加入6180.0g(0.5mol),THF 1200mL,N,N-二異丙基乙胺120.0g(0.80mol)及(±)-α-苯乙胺85g(0.80mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)2h。過(guò)濾,濾液減壓除溶得淡橘色油狀液體7(直接進(jìn)行下步反應(yīng))。

將7溶于甲醇(1L)中，攪拌下于0℃加入NaBH460.0g(1.58mol),加畢，反應(yīng)2h。減壓蒸去甲醇,用水洗滌后，用CHCl3(3×400mL)萃取，合并萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除CHCl3得白色固體(±)-870.3g,兩步收率39%,純度97.46%(HPLC，下同),m.p.152℃～155℃;1H NMRδ：1.37～1.38(d,J=6.7Hz,3H),1.51(s,6H),2.57～2.62(m,1H),2.70～2.74(m,1H),3.74～3.78(m,1H),4.45～4.48(dd,J=8.7Hz,3.8Hz,1H),4.80(s,2H),6.74～6.76(d,J=8.5Hz,1H),6.93(s,1H),7.05～7.07(dd,J=8.5Hz,1.7Hz,1H),7.22～7.33(m,5H);13C NMRδ: 24.08,24.56,24.80,55.31,58.52,60.93,72.05,99.50,116.91,119.28,122.12,125.74,126.46,127.10,128.56,134.42,145.40,150.66；MSm/z: 328{[M+H]+}。

(2)(±)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)乙醇[(±)-9]的合成

在單口圓底燒瓶中依次加入甲酸銨50.0g(0.79mol)和甲醇600mL，攪拌使其溶解；加入(±)-860.0g(0.15mol)和10%Pd/C 40.0g，回流反應(yīng)1h。迅速冷卻至室溫,過(guò)濾,濾餅用甲醇(100mL)洗滌，合并濾液與洗液，減壓蒸除大部分甲醇，加入適量硅膠(氨水/石油醚處理)旋干后經(jīng)硅膠快速柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯)∶V(氨水)=1000∶1]純化得白色固體(±)-931.1g,收率91%,純度98.88%,m.p.120℃～121℃;1H NMRδ：1.53(s,6H),2.73～2.80(dd,J=12.7Hz,7.9Hz,1H),2.91～2.97(dd,J=12.7Hz,4.0Hz,1H),4.50～4.58(m,1H),4.83(s,2H),6.77～6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.98(s,1H),7.09～7.12(d,J=8.4Hz,1H)；MSm/z: 206{[M+H-H2O]+}。

(3)(±)-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-[6-(4-苯丁氧基)己氨基]乙醇[(±)-11]的合成

在三口圓底燒瓶中依次加入(±)-915.0g(60.0mmol)和DMF 120mL,攪拌使其溶解；加入Br(CH2)6O(CH2)4Ph(10)9.0g(30.0mmol)和KI 6.0g(33.0mmol)，加畢，于40℃反應(yīng)24h(反應(yīng)液變混濁)。過(guò)濾，濾液減壓蒸除DMF得油狀物，用乙酸乙酯(500mL)萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(3×50mL)洗滌，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=8∶1]純化得(±)-1112.6g,收率81%;1H NMRδ：1.35(t，4H),1.53(d，10H),1.62～1.68(m,J=30.0Hz,4H),2.61～2.65(m,3H),2.68～2.7(m,2H),2.86～2.88(dd,J=8.0Hz,1H),3.37～3.40(m,4H),4.63(dd,1H),4.83(s,2H),6.77～6.79(d,J=8.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.11～7.13(dd,1H),7.16～7.18(d,3H),7.26(t,1H)。

(4)(±)-12的合成

在單口圓底燒瓶中依次加入(±)-1114g(30.77mmol),THF 280mL和1mol·L-1鹽酸280mL，攪拌下于室溫反應(yīng)6h。用飽和NaHCO3溶液調(diào)pH至8,減壓旋除THF,用乙酸乙酯(500mL)萃取,有機(jī)相用少量飽和氯化鈉溶液洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得(±)-1210.0g,收率84%;1H NMRδ：1.22～1.33(m,7H),1.50～1.53(m,4H),1.60～1.67(m,4H),2.60～2.75(m,6H),3.36～3.42(dt,J=30.0Hz,4H),4.60～4.67(m,3H),6.75(d,1H),6.95(s,1H),7.02～7.04(d,1H),7.16～7.17(d,3H),7.26(t,1H)。

(5)(±)-13的合成[14]

在反應(yīng)瓶中依次加入乙醇80mL和(±)-1210.0g(25.0mmol)，攪拌使其溶解；加入昔萘酸4.0g(25.0mmol),攪拌使其溶解,冷卻結(jié)晶。過(guò)濾，濾餅干燥得(±)-1311.34g,收率73%，純度>99%，m.p.122℃～123℃;1H NMRδ：1.40～1.42(m,4H),1.54～1.59(m,4H),1.63～1.69(m,4H),2.60～2.63(t,J=7.5Hz,2H),2.99～3.03(t,J=8.0Hz,2H),3.06～3.14(m,2H),3.39～3.43(m,4H),4.66(s,2H),4.85～4.87(m,1H),6.78～6.80(d,J=8.3Hz,1H),7.11～7.19(m,5H),7.22～7.25(t,J=7.5Hz,2H),7.34～7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.39～7.42(m,1H),7.46～7.49(m,1H),7.72～7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.86～7.88(d,J=8.6Hz,1H),8.28～8.29(d,J=8.3Hz,1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

以(±)-α-苯乙胺為親核試劑合成7的反應(yīng)機(jī)理見(jiàn)Scheme 2所示。

在(±)-8的合成過(guò)程中有大量白色固體析出,經(jīng)過(guò)濾即可獲得純度較好的8，操作簡(jiǎn)便。

(±)-8的脫芐反應(yīng)中采用甲酸銨作為氫源,由于對(duì)催化劑用量要求較高,本文在前期研究[13]的基礎(chǔ)上將Pd/C用量由底物的20%提高至30%,甲酸銨與底物(±)-8的摩爾比為3∶1。

在(±)-11的合成中，加入KI后,反應(yīng)時(shí)間大幅縮短,收率提高至81%。可見(jiàn)，加入碘化鉀對(duì)該反應(yīng)有著積極的促進(jìn)作用。由于碘化鉀中的碘可取代溴代物中的溴而生成碘代有機(jī)物。眾所周知,C-I的鍵能低,I是一個(gè)好的離去基團(tuán)；而碘離子又是一個(gè)好的親核試劑,因?yàn)槠潆娯?fù)性低,外層電子離核比較遠(yuǎn),可極化性高,溶劑化作用少。由于碘代有機(jī)物中的碘相對(duì)于溴代物中的溴有著比較好的離去性所以增加了反應(yīng)活性,縮短了反應(yīng)時(shí)間,提高了反應(yīng)收率。

在加入KI的條件下，考察反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率影響不大，于25℃反應(yīng)72h的收率為75%；于40℃反應(yīng)24h的收率為81%。

綜上所述,(±)-11的最佳合成條件為：n(KI)∶n[(±)-10]=1∶1,DMF為溶劑，于40℃反應(yīng)24h。

2.2 表征

(±)-13的1H NMR分析表明，在低場(chǎng)出現(xiàn)的6個(gè)氫質(zhì)子吸收峰歸屬萘環(huán)上的6個(gè)氫,說(shuō)明(±)-12與昔萘酸反應(yīng)成鹽了,m.p.122℃～123℃,說(shuō)明產(chǎn)物純度較好。HPLC測(cè)定純度大于99%,由于(±)-13在HPLC測(cè)試條件下酸部分和堿部分會(huì)被分開(kāi),所以測(cè)定結(jié)果是這兩個(gè)峰面積百分?jǐn)?shù)之和。

3 結(jié)論

設(shè)計(jì)了一條外消旋沙美特羅的新的合成路線,巧妙使用(±)-α-苯乙胺作為胺化試劑，簡(jiǎn)化了合成步驟，純化等后處理操作簡(jiǎn)便易行，降低了合成的成本,提高了合成路線的總收率,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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TotalSynthesisof(±)-SalmeterolXinafoate

ZHU Jing, LIN Cheng-gang, ZHU Si-lan, QUAN Xu, SHI Hai-jian

(College of Chemistry and Chemical Engineering,Nanjing Tech University,Nanjing 210009,China)

1-(2，2-Dimethyl)-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-bromoethanone(6)was prepared by chloromethylation,esterification,bromination,hydrolysis and dihydroxy protection using 4-hydroxyacetophenone as the starting material.1-(2，2-Dimethyl)-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-(1-phenylethylamino)ethanone(7)was prepared by amination of 6using (±)-1-phenylglycinol as the amination reagent for the first time.1-(2,2-Dimethyl)-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-(1-phenylethylamino)ethanol(8)was obtained by reduction of 7with NaBH4.(±)-Salmeterol xinafoate was synthesized by debenzylation of8,and then nucleophilic substitution,deprotection and formating salt.The total yield was 5.8%,7and8were new compounds.The structures were characterized by1H NMR，IR and MS.

Salmeterol;amination reagent;xinafoate;total synthesis

2013-06-13；

2014-05-28

朱晶(1986-),男,漢族,江蘇南京人,碩士研究生,主要從事有機(jī)化學(xué)及藥物合成的研究。

史海健,教授,碩士生導(dǎo)師,E-mail: shihj@njtech.edu.cn

O621.3；R914.5

A

1005-1511(2014)05-0702-04