宋巍

雙環(huán)醇預防奈韋拉平致艾滋病患者藥物性肝損傷的隨機對照研究

宋巍

目的 觀察雙環(huán)醇預防性治療奈韋拉平引起的藥物性肝損傷的臨床療效。方法 采用前瞻性隨機對照研究, 將68例服用奈韋拉平抗病毒治療的艾滋病患者, 隨機分為雙環(huán)醇預防治療組和還原性谷胱甘肽預防對照組, 每組34例。治療組服用雙環(huán)醇片, 對照組服用還原型谷胱甘片。觀察兩組患者出現(xiàn)肝損傷情況。結果 納入研究的68例服用奈韋拉平的艾滋病患者, 共出現(xiàn)藥物性肝損傷15例, 其中治療組出現(xiàn)藥物性肝損傷4例, 對照組出現(xiàn)藥物性肝損傷11例, 兩者對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。兩組治療后肝功能指標對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結論 雙環(huán)醇預防奈韋拉平引起的肝損傷效果滿意, 未見明顯不良反應。

雙環(huán)醇；預防；藥物性肝損傷

高效抗逆轉錄抗病毒(HAART)治療是艾滋病治療的主要手段, 但部分抗病毒藥物如奈韋拉平常引起藥物性肝損傷,導致部分患者耐受性下降, 因停藥引起耐藥幾率升高, 甚至可致部分患者出現(xiàn)肝衰竭而危及生命。本文對雙環(huán)醇預防奈韋拉平引起的藥物性肝損傷的療效進行觀察, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010～2013年在本院治療的艾滋病患者, 所有患者均經(jīng)疾病控制中心確診, 共入選采用奈韋拉平抗病毒方案的艾滋病患者68例, 其中男50例, 女18例, 年齡22～62歲, 平均年齡44歲?？共《局委熐盁o嚴重機會性感染,細胞計數(shù)介于50～350/μl, 肝功能均正常, 除外合并病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎以及其他類型肝炎, 且無腎功能不全、心力衰竭、膽道疾病及慢性缺氧等情況, 所有患者未同時服用其他可能引起肝損傷的藥物。兩組患者之間的年齡、性別及病情等差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05), 具可比性。

1.2 治療方法 開始HAART治療同時, 治療組連續(xù)服用雙環(huán)醇片(北京協(xié)和藥廠)25 mg, 3次/d, 對照組服用還原型谷胱甘片(重慶藥友制藥有限責任公司), 400 mg, 3次/d, 兩組治療療程3個月。治療組及觀察組患者治療過程中如出現(xiàn)ALT、AST或TBIL任一項＞1 ULN但＜2 ULN情況, 其后復查肝功能恢復正常, 則定義為一過性肝功能異常；如ALT、AST或TBIL持續(xù)升高, 且任一項＞2 ULN, 則定義為藥物性肝損傷。出現(xiàn)嚴重肝功能損傷, 則調整抗病毒治療方案并加用其他保肝藥物。

1.3 觀察指標 臨床癥狀和體征：包括乏力、納差、厭油膩、惡心、嘔吐、肝區(qū)不適、黃疸、肝區(qū)叩擊痛等。生化指標：所有患者治療前及治療后每周復查肝功能, 并記錄藥物不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS14.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)錄入和分析。計量資料以均數(shù)±標準差( x-±s)表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者癥狀比較 對照組患者出現(xiàn)惡心、納差、嘔吐癥狀例數(shù)稍多, 但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。對照組稍多, 考慮與患者服用奈韋拉平后出現(xiàn)胃腸道反應較多有關, 而觀察到的肝損傷程度大部分較輕, 與胃腸道癥狀一般不重有關。

2.2 藥物性肝損傷發(fā)生率比較 HAART治療過程中, 治療組藥物性肝損傷發(fā)生率為8.8%, 而對照組藥物性肝損傷發(fā)生率為35.3%。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01), 見表1。

2.3 兩組治療前后肝功能情況比較 兩組抗病毒治療前肝功能情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。雙環(huán)醇治療3個月后化驗肝功能, 治療組血清ALT、TBIL水平均好于對照組,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05), 見表2。

表1 治療組及對照組肝損傷發(fā)生率比較(n, %)

表2 兩組治療前后ALT及TBIL變化情況( x-±s)

2.4 雙環(huán)醇不良反應觀察 治療期間未觀察到頭痛、頭暈、睡眠障礙、血小板減少等情況發(fā)生, 耐受性良好。

3 討論

高效抗逆轉錄治療(HAART)能有效抑制艾滋病病毒復制, 提高并重建患者免疫, 減少機會性感染, 因而能顯著提高艾滋患者生活質量, 延長生命, 并減少艾滋病的傳播。隨著我國艾滋病發(fā)病人數(shù)的不斷增加, 服用抗病毒治療藥物的人數(shù)亦不斷上漲。奈韋拉平是一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑,通過與HIV-1病毒逆轉錄酶結合, 改變逆轉錄酶構象, 從而阻斷RNA依賴和DNA依賴的聚合酶活性, 抑制病毒復制。該藥常見的不良反應為皮疹及藥物性肝損傷, 甚至引起肝功能衰竭, 其他如惡心嘔吐、乏力、頭痛等, 其中藥物性肝損傷較常見。奈韋拉平肝損傷的機制是藥物經(jīng)細胞色素氧化酶代謝產(chǎn)生毒性中間產(chǎn)物, 通過直接損害, 誘發(fā)免疫反應而引起肝細胞損傷, 此外, 奈韋拉平的肝損傷常伴有皮疹、嗜酸粒細胞增多等過敏癥狀, 大多數(shù)肝損傷發(fā)生在服藥的前6周,亦提示可能與CD4細胞介導的超敏反應導致的肝細胞損傷有關。目前文獻報道奈韋拉平引起的3級以上肝損傷發(fā)生率4%～18%不等［1］, 而目前奈韋拉平仍是我國提供的免費抗艾滋病毒藥物中的一線藥物, 療效確切, 價格便宜, 許多患者服用含有該藥的方案?；颊哂捎诔霈F(xiàn)肝損傷, 不得不停服抗病毒藥物, 易造成耐藥發(fā)生, 甚至危及個別患者生命, 對患者良好的抗病毒治療依從性也有較大的影響。因此, 如何有效的避免或減少奈韋拉平引發(fā)的藥物性肝損傷具有重要意義。

臨床研究顯示, 雙環(huán)醇可清除自由基, 具有抗氧化作用,從而維持肝細胞膜的穩(wěn)定性, 雙環(huán)醇對肝細胞線粒體損傷有保護作用, 可以抵抗正常細胞凋亡及DNA降解, 從而抵抗肝細胞損傷［2］, 減少細胞凋亡的發(fā)生從而起到保肝作用;同時雙環(huán)醇能促進肝蛋白質合成來促進肝細胞修復, 也能抗炎癥損傷, 阻抑肝纖維化進展。并且對多種動物模型(D-氨基半乳糖、對乙酰氨基酚、四氯化碳等)造成的肝損傷有顯著保護作用［3］。

本組資料顯示, 雙環(huán)醇與還原型谷胱肝肽用于治療奈韋拉平引起的藥物性肝病, 治療組與對照組相比, 治療組在預防肝損傷方面顯著優(yōu)于對照組, 減輕了患者的痛苦, 從而提高了患者耐受性及依從性, 減少了患者停藥的發(fā)生。用藥過程中無明顯不良反應, 安全性較好, 有利于艾滋病癥狀及病情的控制。

綜上所述, 雙環(huán)醇用于預防奈韋拉平引起的藥物性肝損傷有較好的臨床效果, 無明顯不良反應, 值得臨床應用。

［1］ Wit FW, Weverling GI, Weel J, et al.Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy.J Infect Dis, 2002(186):23-31.

［2］ 李燕.雙環(huán)醇片的藥理研究和臨床應用.傳染病信息, 2002, 15(2):60.

［3］ 李燁, 戴圍煒, 李燕, 等.雙環(huán)醇對對乙酰氨基酚引起小鼠肝臟能量代謝和線粒體功能障礙的影響.藥學學報, 2001, 36(10): 723-726.

2014-09-29］

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