肼基吡啶類化合物合成

(西華大學(xué)物理與化學(xué)學(xué)院，四川 成都 610039)

肼基吡啶及其鹵代衍生物是一類十分重要的精細化工中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥與農(nóng)藥等領(lǐng)域[1-2]。它們可以用于合成吡唑、噠嗪、三唑等各類雜環(huán)化合物。6-氯-2-肼基吡啶可以與原甲酸三乙酯關(guān)環(huán)合成[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶[3]；4-肼基吡啶可與2,3-二氯丙腈合成4-(1氫-吡唑-1-基)吡啶[4]；2-肼基吡啶與尿素合成[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3(2氫)-酮[5]；2-肼基吡啶與乙酰乙酸乙酯合成3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1氫-吡唑-4(5氫)-酮[6]。本研究報道了肼基吡啶及一系列鹵代肼基吡啶的合成，對比闡述了不同活性鹵代吡啶與水合肼進行反應(yīng)需要的不同反應(yīng)條件，分析了原因。

1 實驗部分

1.1 實驗試劑和儀器

核磁共振儀( BRUKER ADVANCE 400MHz)；高效液相色譜(Agilent1100)；X-4 數(shù)字顯示顯微熔點測定儀(鞏義市英峪予華儀器廠)；傅立葉變換紅外光譜儀(美國Niconet 380)。2-氯吡啶、2,6-二氯吡啶、2,3,5,6-四氯吡啶由百靈威科技有限公司提供； 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶由梯希愛(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司提供；2,3,5-三氯吡啶、2,5-二氯吡啶參考文獻[7]合成。高效液相色譜用甲醇由賽默飛世爾科技(中國)有限公司提供。其余試劑均為分析純，成都市科龍化工試劑廠提供，買回即用，使用前未進一步純化。

1.2 高效液相色譜分離條件

色譜柱為Wondasil C18柱 (250 mm×4.6 mm×5 μm)。流動相為甲醇-水(體積比9∶1)，等度洗脫，流速為1 mL/min。待分析樣品用色譜甲醇配制成0.2 mg/mL，進樣量為10 μL。紫外檢測器波長為254 nm，柱溫為30 ℃。

1.3 2-肼基吡啶(2a)的合成

在250 mL三頸瓶中加入2-氯吡啶(1a)11.4 g(0.10 mol)和80%水合肼31.3 g(0.5 mol)，正丁醇100 mL加熱到弱回流條件下反應(yīng)48 h(圖1，R1=R2=R3=R4=H)，TLC薄層板監(jiān)測原料反應(yīng)完后減壓蒸盡正丁醇，真空干燥，粗品經(jīng)過硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯體積/石油醚體積=1/2)得到白色固體2-肼基吡啶(2a)10.2 g，收率93.7%。熔點：46～47 ℃(文獻值1[9]：49～50 ℃；文獻值2[10]：46～47 ℃)，高效液相分析歸一法含量99.2%。IR(cm-1):3325(NH), 1626(C-N), 1491(C-C)。

圖1 2-肼基吡啶衍生物的合成

1.4 6-氯-2-肼基吡啶(2b)的合成

在三頸瓶中加入2,6-二氯吡啶(1b)14.8 g(0.10 mol)和80%水合肼25.0 g(0.4 mol)，正丁醇120 mL加熱到回流條件下反應(yīng)2.5 h(圖1，R1=R2=R3=H，R4=Cl)，反應(yīng)完后減壓蒸盡正丁醇，真空干燥，用甲苯重結(jié)晶，得到6-氯-2-肼基吡啶(2b)13.5 g，收率93.9%，高效液相分析歸一法含量98.7%。熔點：118.5～119.5 ℃(文獻值[11]：118～120 ℃)。1H NMR (CDCl3) δ: 4.17 (2H, br s, NH2), 6.52 (1H, d,J=7.3 Hz, 3-H), 6.61 (1H, d,J=8.0 Hz, 5-H), 7.45 (1H, dd,J=7.3 Hz, 8.0 Hz, 4-H), 7.82(1H, br s, NH)。

1.5 5-氯-2-肼基吡啶(2c)的合成

在三頸瓶中加入2,5-二氯吡啶(1c)14.8 g(0.10 mol)和80%水合肼31.3 g(0.5 mol)，正丁醇120 mL加熱到回流條件下反應(yīng)4 h(圖1，R1=R2=R4=H，R3=Cl)，反應(yīng)完后減壓蒸盡正丁醇，真空干燥，用甲苯重結(jié)晶，得到5-氯-2-肼基吡啶(2c)12.9 g，收率90.0%。熔點：121～122 ℃(文獻值[12]：123～125 ℃)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.13 (br s, 2H, NH2), 6.69 (dd,J= 8.96, 0.28 Hz, 1H), 7.45 (dd,J= 8.91, 1.28 Hz,1H), 7.61 (s, 1H, NH), 7.92 (dd,J= 2.58, 0.56 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 160.9, 145.5, 137.0, 117.8, 107.6。

1.6 3,5-二氯-2-肼基吡啶(2d)的合成

在三頸瓶中加入2,3,5-三氯吡啶(1d)9.1 g(0.05 mol)和80%水合肼31.3 g(0.5 mol)，甲醇80 mL加熱到回流條件下反應(yīng)5 h(圖1，R1=R3=Cl，R2=R4=H)，反應(yīng)完后減壓蒸盡正丙醇，真空干燥，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到3,5-二氯-2-肼基吡啶(2d) 8.3 g，白色片狀晶體，收率92.7%。熔點：177～178 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (br s, 2H, NH2), 6.23 (br s, 1H, NH), 7.50 (d,J= 1.8 Hz, 4-H), 8.05 (d,J= 1.8 Hz, 6-H).13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 154.2, 144.1, 135.8, 120.3, 114.6。

1.7 3-氯-5-三氟甲基-2-肼基吡啶(2e)的合成

在三頸瓶中加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(1e)10.8 g(0.05 mol)和80%水合肼25.0 g(0.4 mol)，甲醇80 mL加熱到回流條件下反應(yīng)3 h(圖1，R2=R4=H，R1=Cl，R3=CF3)，反應(yīng)完后減壓蒸盡甲醇，真空干燥，粗品經(jīng)過硅膠柱色譜分離(乙酸乙酯體積/石油醚體積=1/2)得到白色固體3-氯-5-三氟甲基-2-肼基吡啶(2e)6.1 g，收率57.8%。白色固體，熔點：84～85 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.06 (br s, 2H, NH2), 6.76 (br s, 1H, NH), 7.59 (dd, 1 H, 4-H,J4,6= 2.1 Hz,JH,F= 0.4 Hz), 8.29 (m, 1 H, 6-H,J4,6= 2.1 Hz,JH,F= 0.9 Hz)。13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 157.3, 143.5, 133.2, 123.0(q, CF3,JC,F= 269.0 Hz), 116.9, 114.2。

1.8 3,5,6-三氯-2-肼基吡啶(2f)的合成

在三頸瓶中加入2,3,5,6-四氯吡啶(1f)10.8 g(0.05 mol)和80%水合肼25.0 g(0.4 mol)，甲醇80 mL加熱到50 ℃下反應(yīng)4 h(圖1，R1=R3=R4=Cl，R2=H)，反應(yīng)完后減壓蒸盡甲醇，真空干燥，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到3,5,6-三氯-2-肼基吡啶(2f)9.7 g，收率91.3%。熔點：158～160 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.93 (br s, 2H, NH2), 6.32 (br s, 1H, NH), 7.55 (s, 1 H, 4-H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 原料自身活性對親核取代反應(yīng)的影響

氯代吡啶與水合肼反應(yīng)機制屬于芳香親核取代反應(yīng)(SNAR)機制，被親核取代位置，電子云密度越低，反應(yīng)活性越高。在最初的條件探索過程中，對于不同底物1 mmol，80%水合肼10 mmol，乙醇作為溶劑，在回流條件下反應(yīng)4 h，考察了不同底物的轉(zhuǎn)化率(高效液相色譜歸一法)(表1)。在該條件下，2,3,5,6-四氯吡啶、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶與水合肼反應(yīng)速度很快，4 h轉(zhuǎn)化率接近100%；2,3,5-三氯吡啶4 h轉(zhuǎn)化率很低，只有6.2%；活性更低的2,6-二氯吡啶、2,5-二氯吡啶、2-氯吡啶在該條件下，基本檢測不到產(chǎn)物的生成(表1)。在完成上述實驗后，對這類底物反應(yīng)活性有一個初步認識，我們選擇不同溶劑來達到反應(yīng)所需要的不同溫度，并用薄層色譜和液相色譜進行反應(yīng)中控，使所有反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率都達到99%以上，得到不同實驗結(jié)果(表2)。

表1 不同底物在相同反應(yīng)條件下轉(zhuǎn)化率

表2 不同底物在經(jīng)過優(yōu)化后的不同反應(yīng)條件下收率

2.2 底物為2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶反應(yīng)中主要雜質(zhì)分析

從表1、表2可以看出，當?shù)孜餅?,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，反應(yīng)速度很快，但是最后的收率卻至少比其他底物低30 %，主要原因是反應(yīng)中有一個顯著副產(chǎn)物生成(圖2)。產(chǎn)生這種副產(chǎn)物的原因是由于三氟甲基(CF3)為強吸電基，導(dǎo)致與之直接相連的碳上缺電性明顯，使該碳容易受到水合肼的親核進攻，產(chǎn)生圖2所示副產(chǎn)物。

圖2 3,5,6-三氯-2-肼基吡啶合成中副產(chǎn)物

3 結(jié)論

本研究報道了采用不同氯代吡啶合成對應(yīng)的肼基吡啶及鹵代肼基吡啶所需要的反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)含吸電子基團越多，越有利于反應(yīng)進行，反應(yīng)條件越溫和。對比了在相同反應(yīng)條件下，不同氯代吡啶的轉(zhuǎn)化率差別。最后，指出底物為2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶時合成收率顯著比其他底物低的原因是由于產(chǎn)生了大量副產(chǎn)物5,6-二氯-3-肼基吡啶。

[1]Ju Y，Varma R S. Microwave-assisted Cyclocondensation of Hydrazine Derivatives with Alkyl Dihalides or Ditosylates in Aqueous media: Syntheses of Pyrazole Pyrazolidine and Phthalazine Derivatives[J]. Tetrahedron Lett, 2005, 46(18): 6011-6014.

[2]Polshettiwar V,Varma R S. Greener and Rapid Access to Bio-active Heterocycles: Room Temperature Synthesis of Pyrazoles and Diazepines in Aqueous Medium[J]. Tetrahedron Lett, 2008, 49(6): 397-400.

[3]Aicher T, Boyd S,Chicarelli M, et al. 2-aminopyridene Analogs as Glucokinase Activators:WO, 20081187186[P]. 2008-06-16.

[4]Bleicher K,Flohr A,Zbinden K, et al. Nitrogen-conyaining Heteroaryl Derivatives: US, 2011 183979[P]. 2011-05-03.

[5]Norio Sakai, Makoto Funabashi, Satoshi Minakata ,et al. Synthesis of New Mesomeric Betaines Containing a Triazolopyrdiniumolate System and Their Unexpected Function as Masked Isocyanates[J]. HETEROCYCLES, 2000, 53(2): 265-270.

[6]Duffy, Kevin J,Darcy, et al. Hydrazinonaphthalene and Azonaphthalene Thrombopoietin Mimics Are Nonpeptidyl Promoters of Megakaryocytopoiesis [J].Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(22)：3730-3745.

[7]Stanley D,Mcgregor, Herman O. Senkbeil, Method for Preparing 2,5-dihalo- and 2,5,6-trihalopyridines：US, 19763947457 [P]. 1976-12-07.

[8]Potts K T, Burton H R. 1,2,4-Triazoles XII Derivatives of the s-Triazolo[4,3-a]pyridine Ring System[J]. Journal of Organic Chemistry, 1966, 31 (1): 251-260.

[9]Alhaider, Abdulqader A,Abbdelkader M,et al. Design, Synthesis and Pharmacological Activities of 2-substituted 4-phenylquinolines as Potential Antidepressant Drugs[J] .Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28(10): 1394 -1398.