劉 勇 周蔚翔 蔣 寅 葉 軍

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)雖然手術(shù)有治愈的可能，但是目前大約有1/3是不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[1]。目前，聯(lián)合化療包括5-氟尿嘧啶，亞葉酸和奧沙利鉑(FOLFOX)或5-氟尿嘧啶，亞葉酸鈣和伊立替康(FOLFIRI)是使用最廣泛的一線治療方案。 本文總結(jié)我院采用FOLFOX6方案治療住院結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床研究結(jié)果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取安徽省銅陵市立醫(yī)院2009年1月-2012年1月收治的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)腸或直腸癌經(jīng)組織學(xué)確診；②既往沒有化療或放療史；③按照實(shí)體腫瘤(RECIST)V1.0的療效評價標(biāo)準(zhǔn)肝臟至少有1個可測量病灶；④無重要臟器功能障礙或化療禁忌證；⑤預(yù)計生存期不少于2個月；⑥患者簽署知情同意書[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在5年內(nèi)發(fā)生其他惡性腫瘤；②手術(shù)切除肝臟轉(zhuǎn)移或肝外轉(zhuǎn)移；③慢性活動性肝炎，肝硬化；④哺乳期或懷孕；⑤ECOG評分>2；⑥藥物過敏。所有患者已被告知研究的目的和過程后，自愿簽署知情同意書。所有參與研究的人員、機(jī)構(gòu)獲得審查委員會或倫理委員會審查和批準(zhǔn)。

符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共63例，男性43例，女性20例,年齡18～75歲，中位年齡53歲。將63例患者隨機(jī)分組為A組41例,中位年齡51歲，中位隨訪期27個月，男性33例，女性8例。B組22例，中位年齡54歲，中位隨訪期29個月，男性10例，女性12例。A組肝轉(zhuǎn)移患者31例(76%)，轉(zhuǎn)移并復(fù)發(fā)10例(24%)；B組肝轉(zhuǎn)移患者11例(50%)，轉(zhuǎn)移并復(fù)發(fā)11例(50%)。原發(fā)癌位置主要是直腸和結(jié)腸。A組結(jié)腸癌原發(fā)24例(58%)，直腸癌原發(fā)17例(42%)，B組結(jié)腸癌原發(fā)19例(86%)，直腸癌原發(fā)3例(14%)。

1.2 方法

A組患者采用FOLFOX6方案治療。具體為：奧沙利鉑85 mg/m2靜脈輸注2 h，d1；亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈輸注2 h，d1； 5-FU 400 mg/m2推注d1；然后5-FU 2 400 mg/m2持續(xù)輸注46 h，d1。每2周重復(fù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，最多12個周期。

B組患者具體治療方案為：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈輸注2 h，d1；亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈輸注2 h，d1～d5；5-FU 500 mg/m2靜脈輸注4～6 h，d1～d5。每21天為1個周期。所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)的支持療法。 在治療過程中是不允許預(yù)防性使用造血生長因子，除了患者發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少或出現(xiàn)4級骨髓抑制[3]。在隨后的治療周期藥物的用量是根據(jù)前一周期期間所出現(xiàn)的毒性效應(yīng)進(jìn)行調(diào)整[4]。若患者出現(xiàn)3級或4級過敏則需要停藥，而1級或2級過敏，則輸液量減慢到初始輸注速率的一半。若FOLFOX6方案出現(xiàn)相關(guān)毒性，例如血液學(xué)或非血液學(xué)毒性反應(yīng)，應(yīng)減少藥物劑量或延遲治療。因任何原因造成的治療延誤時間允許最多持續(xù)3周。

1.3 評價方法

基線評估包括詳細(xì)的病史，體格檢查，生命體征，ECOG評分，全血細(xì)胞計數(shù)(CBC)，血生化，癌胚抗原(CEA)，心電圖(ECG)，腹部，盆腔計算機(jī)斷層掃描(CT)，胸部CT等影像學(xué)檢查。按照WHO實(shí)體腫瘤近期療效評定標(biāo)準(zhǔn)，分為4級：CR：所有目標(biāo)病灶消失；PR：基線病灶長徑總和縮小≥30%； SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD；PD：出現(xiàn)1個或多個新病灶或/和存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展。TTP定義為開始治療至出現(xiàn)腫瘤病灶進(jìn)展的時間；2013年12月31日作為隨訪終點(diǎn)。生存期為開始治療至死亡或失訪的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有臨床資料使用SPSS 17.0版本軟件進(jìn)行分析。所有的P值是雙側(cè)。評估臨床反應(yīng)及療效，卡方檢驗組間差異，Kaplan-meier法計算中位生存時間，Log-rank法比較生存差異。P<0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

63例患者共接受315個周期的化療，平均每例5個周期，其中3例因疾病進(jìn)展過快只化療1個周期，其他患者化療5個周期或以上?？傮wCR 3例，PR 23例,SD 13例,PD 24例，有效率41.3%。其中A組CR 3例，PR 17例,SD 11例,PD 10例，有效率48.8%；B組CR 0例，PR 6例,SD 2例,PD 14例，有效率27.3%。2組有效率無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=2.13，P>0.05)。

2.2 生存分析

研究終點(diǎn)時，共有45例患者死亡，失訪7例，生存11例，總體中位生存15個月，疾病進(jìn)展時間(TTP)中位數(shù)為9.8個月(范圍0.5～31.8)，A組中位生存21個月，B組中位生存13個月(圖1)，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018)；，A組TTP 12個月，B組TTP 7個月(圖2)，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。

圖1 63例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存率

圖2 63例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者無進(jìn)展生存率

2.3 安全性評價

FOLFOX6治療方案一般耐受性良好 (表1)?？傮w不良反應(yīng)級別中最常見的血液學(xué)不良事件是血小板減少癥(47.6%)。總體最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)為皮疹(27.0%)，其次為惡心(15.9%)，感覺神經(jīng)病變(12.7%)，口腔炎，腹瀉，指甲改變，以及便秘。中斷治療最常見的原因是病情惡化。只有1個病人有4級非血液學(xué)不良反應(yīng)(腹瀉)，導(dǎo)致停藥。無死亡病例。

表1 FOLFOX6方案不良反應(yīng)(例，%)

3 討論

在目前的臨床研究中，我們發(fā)現(xiàn)，新輔助化療FOLFOX6方案對結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移非切除患者具有顯著意義。本研究結(jié)果與已知的FOLFOX6方案的臨床試驗進(jìn)行對比分析[5]，發(fā)現(xiàn)參與這項化療方案的患者耐受性良好，只有3例患者沒能完成化療周期。本研究提示FOLFOX6方案可以提高CRC肝轉(zhuǎn)移患者生存率。晚期結(jié)腸癌容易轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移最常見，其主要治療手段就是化療。目前國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案以5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎(chǔ)，配合亞葉酸鈣。亞葉酸鈣能增強(qiáng)5-氟尿嘧啶(5-FU)的生物活性，加強(qiáng)并延長5-氟尿嘧啶(5-FU)對胸苷酸合成酶的競爭性抑制，調(diào)節(jié)5-氟尿嘧啶(5-FU)代謝。

FOLFOX6方案中，5-氟尿嘧啶發(fā)揮核心作用，5-氟尿嘧啶屬于細(xì)胞周期特異性藥物，作用于細(xì)胞的DNA合成期(S期)，抗腫瘤效果與作用時間成正比。但其不足之處是極易被二氫嘧啶脫氫酶(DPD)降解而快速失活，導(dǎo)致體內(nèi)生物半衰期很短。使用靜脈泵持續(xù)46 h靜脈滴注5-氟尿嘧啶可以長時間使5-氟尿嘧啶保持在有效血藥濃度以上，從而達(dá)到治療效果[6]。

金屬類抗癌藥物突飛猛進(jìn)，如今已有第三代鉑類藥物。草酸鉑(OXA)的應(yīng)用，顯著提高了結(jié)腸癌患者的生存狀況，臨床療效明顯。奧沙利鉑(OXA)也是第三代鉑類藥物的代表，不僅減少了順鉑及卡鉑的毒副作用，而且擴(kuò)大了它們的活性譜，對許多耐順鉑或卡鉑的細(xì)胞株或瘤株具有活性，與5-氟尿嘧啶(5-FU)有明顯的協(xié)同作用。奧沙利鉑是經(jīng)美國食品和藥物管理局(FDA)認(rèn)可用于治療晚期CRC的鉑類抗癌藥[7]，因其高效、低毒的特性脫穎而出。奧沙利鉑(OXA)的藥理特性與其他鉑類藥物相似，均以DNA為靶點(diǎn)，使DNA損傷、破壞DNA復(fù)制，造成細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合形成互補(bǔ)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能抑制的協(xié)同效果，抗癌譜擴(kuò)大。FOLFOX6方案治療晚期結(jié)腸癌時，岳順等報道有效率為44.7%，Ravaioli等報道有效率為40%，中位生存期14個月。國外的一項大樣本前瞻性隨機(jī)研究中，F(xiàn)OLFOX6方案的中位無進(jìn)展生存期、有效率和總生存期分別為8.7個月、45%和19.5個月。顯著高于對照組IFL(依利替康、葉酸和5-FU)的6.5個月、31%和15.0個月，從而在世界范圍內(nèi)確定了FOLFOX方案治療晚期結(jié)腸癌的地位。近年出現(xiàn)了多種不同劑量奧沙利鉑(OXA),5-氟尿嘧啶(5-FU)及亞葉酸鈣(CF)使用方法組成的FOLFOX方案，用于結(jié)腸癌的治療。FOLFOX6方案自1999年首次報道應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌治療取得較好效果以來，逐漸在國內(nèi)應(yīng)用、總結(jié)[8-9]。

我們選擇FOLFOX6方案治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者,是因為它的毒性較低，操作簡便且容易耐受。所有患者共接受315個周期的化療，平均每例5個周期，只有3例因疾病進(jìn)展過快只化療1周期。A組患者采用FOLFOX6治療方案，該方案給藥時間和順序有別于B組，且A組患者首先低劑量5-FU配合奧沙利鉑保證患者耐受性良好，隨后進(jìn)行的推注能夠很快達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，只需要靜滴維持濃度即可。B組患者首先單純的進(jìn)行了奧沙利鉑的輸注，隨后將亞葉酸鈣和5-Fu組合，進(jìn)行輸注。A組患者在所有不良反應(yīng)級別中最常見的血液學(xué)不良事件是血小板減少癥(47.6%)，最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)為皮疹(28%，P=0.026)，其次為惡心(16%,P=0.314)，感覺神經(jīng)病變(13%，P=0.476)，口腔炎，腹瀉，指甲改變，以及便秘(P=0.027)。A組患者在血液毒性和非血液毒性中皮疹方面都顯著低于B組，(P=0.024;P=0.026)；B組患者上述毒副作用較A組患者發(fā)生率高，其中血液毒性，皮疹以及便秘存在顯著的組間差異(P<0.05)?？赡茉驗閵W沙利鉑(OXA)單次用量較高引起(130 mg/m2：85 mg/m2)。FOLFOX6方案對于肝轉(zhuǎn)移患者的生存率有顯著影響，從二者的生存率曲線圖可以看出。

總之，F(xiàn)OLFOX6方案治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移療效好且不良反應(yīng)較輕，患者能耐受，值得臨床推廣。

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