新活素治療心力衰竭的有效性與安全性的Meta分析

來欣　王晞　段慧楠

[摘要] 目的 評價新活素治療心力衰竭的效果和安全性。 方法 計算機檢索PubMed、Cochrane 數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫等中有關(guān)新活素與硝普鈉治療心力衰竭效果的隨機對照試驗（RCT），檢索時限為建庫至2014年2月。在客觀評價文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用RevMan 5.1軟件對納入的試驗結(jié)果進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入8篇RCT文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果顯示：心力衰竭總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 4.76，95%CI：2.84～7.96，P < 0.000 01）。不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 0.85，95%CI：0.46～1.57，P = 0.60）。 結(jié)論 新活素治療心力衰竭的效果優(yōu)于硝普鈉，不能說明其藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低。鑒于納入研究少、樣本含量低，且質(zhì)量不高，故仍需要對此進(jìn)行大樣本、多中心、更高質(zhì)量、科學(xué)規(guī)范的臨床隨機對照試驗，以期全面評價新活素治療心衰的效果與安全性。

[關(guān)鍵詞] 新活素；硝普鈉；心力衰竭；Meta分析；隨機對照試驗

[中圖分類號] R541.61 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）09（b）-0013-04

目前，隨著人們物質(zhì)生活水平的不斷提高，心血管疾病的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。心力衰竭（簡稱心衰）已經(jīng)是世界范圍內(nèi)的公共醫(yī)療衛(wèi)生問題，在英國，心力衰竭占急診入院的5%，占總住院患者的10%和占全國衛(wèi)生支出的1%～2%[1]。美國目前心衰患者約有500萬，每年新增大約50萬，在20世紀(jì)80年代年心衰患者增加了150%，診斷為心衰的5年內(nèi)病死率為50%[2]。發(fā)達(dá)國家的1%～2%的人口患有心衰，70歲或以上的人群患病率增加至10%[3]。心力衰竭是臨床上較常見的心臟病癥，是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈及（或）射血能力受損而引起的一組綜合征。常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)治療，包括臥床休息、吸氧、強心（兒茶酚胺類藥物）、利尿、擴血管、抗感染、治療原發(fā)病等治療措施，然而其治療效果依舊是有限的。近年來，不斷發(fā)現(xiàn)一些新的肽類細(xì)胞因子參與心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展，重要的有心鈉肽（ANP）和腦鈉肽（BNP）等。BNP的生理作用為擴血管，排鈉增加，對抗水鈉潴留效應(yīng)，因此尚可起到擴管、利尿的治療效應(yīng)。在心衰狀態(tài)下，循環(huán)中的BNP降解很快且其生理效應(yīng)會明顯減弱。研究發(fā)現(xiàn)重組人BNP（rhBNP，商品名：新活素）可發(fā)揮擴管、排鈉、利尿等改善心衰的有益作用。近年將新活素用于臨床治療心力衰竭患者（包括急性心衰、充血性心衰、頑固性及難治性心衰），較其他藥物療效較好，也已引起了廣泛的關(guān)注。但由于目前大規(guī)模的臨床試驗數(shù)據(jù)較少，數(shù)據(jù)相對不完善，因此對該藥物治療的有效性、安全性等的評估仍有待完善。

Meta分析本身作為一種統(tǒng)計學(xué)分析處理方法，可以對多個獨立的同類研究的結(jié)果進(jìn)行綜合的分析。故本文利用Meta分析的統(tǒng)計學(xué)方法，針對8篇[4-11]有關(guān)新活素治療心力衰竭的文獻(xiàn)資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，以期獲得對新活素治療心力衰竭的有效性、安全性等的系統(tǒng)的、客觀的再評估，為更進(jìn)一步深化臨床合理用藥提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 rhBNP系列試驗基本特點

研究對象為心力衰竭患者。排除對動物實驗的基礎(chǔ)研究。經(jīng)詳細(xì)詢問病史，進(jìn)行體格檢查，做血脂、血糖、肝腎功能、ECG（包括普通、動態(tài)）、胸部X線等檢查。排除對新活素任一成分有過敏者；收縮壓（SBP）<90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；縮窄性心包炎，肥厚型或限制型心肌病，嚴(yán)重瓣膜狹窄；休克（心源性）、循環(huán)血容量不足或其他臨床情況禁忌給予血管擴張藥者；嚴(yán)重肝、腎功能不全者，以及并發(fā)其他臟器嚴(yán)重病變者等。干預(yù)措施為試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用新活素治療，對照組在常規(guī)治療的前提下加用硝普鈉治療。觀察指標(biāo)為心力衰竭按美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察，療效分為顯效、有效及無效等?？傮w有效率=顯效率+有效率=1-無效率。心力衰竭療效判斷標(biāo)準(zhǔn)為：①顯效：心功能改善2級，心率正常，尿量增多，水腫消失，呼吸困難不明顯，雙肺濕啰音消失者。②有效：心功能改善1級，上述癥狀全部有所減輕者。③無效：心功能及呼吸困難癥狀無明顯改善者。

1.2 rhBNP系列試驗文獻(xiàn)有效性評價

由兩名研究人員（來欣、段慧楠）獨立進(jìn)行資料的選擇、審理檢查及提取數(shù)據(jù)，如果有爭議時與第三名研究人員（王晞）共同討論解決。根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，對納入的隨機對照試驗研究（RCT）進(jìn)行評估：①是否采用隨機分配方案；②分配方案隱藏與否；③是否對醫(yī)生和患者實施盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整與否；⑤高偏倚風(fēng)險（high risk），低偏倚風(fēng)險（low risk），“unclear risk”模糊偏倚風(fēng)險，表示文獻(xiàn)對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。運用GRADE系統(tǒng)推薦分級方法對研究證據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行評價[12]。評價內(nèi)容包括：①偏倚風(fēng)險是否存在；②試驗的一致性；③證據(jù)是否是直接的及其精密性如何；④有無出版偏倚；⑤是否存在較大效應(yīng)值及劑量-效應(yīng)關(guān)系；⑥能改變證據(jù)效應(yīng)的因素的有無。證據(jù)的質(zhì)量分級分為高級證據(jù)、中級證據(jù)、低級證據(jù)及極低級證據(jù)。

1.3 資料提取

提取文獻(xiàn)資料內(nèi)容包括：樣本量和樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)，抽樣與分組的方法和過程，研究對象特點（包括研究對象的基本資料以及研究的條件等），干預(yù)的方式和內(nèi)容，研究對象疾病療效判定方法，結(jié)局指標(biāo)中連續(xù)性指標(biāo)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，二分類指標(biāo)的百分比等，本研究選用的為二分類指標(biāo)的百分比。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用軟件RevMan 5.1對資料進(jìn)行統(tǒng)計分析。首先分析各臨床試驗是否存在異質(zhì)性，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果來選擇具體哪種模型。若P > 0.1，I2 < 50%認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果P < 0.1，I2≥50%，表明異質(zhì)性較大，但如果在臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時，則選擇隨機效應(yīng)模型；如果P < 0.1且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進(jìn)行Meta分析，這時多采用描述性分析。對于連續(xù)性資料多采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）進(jìn)行統(tǒng)計分析；如果對相同的變量采用不同的測量工具，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行統(tǒng)計分析；而對分類資料則計算OR值，但所有分析均計算95%的置信區(qū)間（95%CI）。本研究屬于二分類資料。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

經(jīng)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，最初檢出相關(guān)文獻(xiàn)13篇，其中中文13篇，英文0篇。仔細(xì)閱讀這13篇文獻(xiàn)的內(nèi)容后，剔除重復(fù)發(fā)表和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文具體內(nèi)容，剔除數(shù)據(jù)不完整和非隨機對照試驗的文獻(xiàn)5篇，最終納入有隨機對照試驗的文獻(xiàn)共8篇[4-11]（全為中文）。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，在共納入的8項研究中，其中0項研究采用隨機雙盲分組，有8項研究描述分組方法均為隨機分組，但未明確具體方法；其中4項研究報道了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，另4項研究關(guān)于本文所需的研究結(jié)果有清楚的描述。

2.3 療效評價

2.3.1 心力衰竭療效評價 其中6項研究[4-7，9，11]對心力衰竭改善的情況療效進(jìn)行了報道，比較總體有效率，異質(zhì)性檢驗得P = 0.80，I2 = 0%，認(rèn)為納入的6項研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。治療組共249例，對照組共253例，Meta分析結(jié)果顯示OR = 4.76，95%CI為[2.84，7.96]，對總體效應(yīng)進(jìn)行假設(shè)檢驗，得Z值為5.94，P < 0.000 01，故在選取α=0.05水準(zhǔn)時，說明兩組存在差異并具有統(tǒng)計學(xué)意義，即新活素治療組心力衰竭療效明顯優(yōu)于硝普鈉組。漏斗圖結(jié)果顯示各研究分布基本上對稱，說明基本上均不存在發(fā)表偏倚。見圖1、2。

2.3.2 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率 不良反應(yīng)：如出現(xiàn)低血壓，頭暈、乏力、納差癥狀，惡心反應(yīng)；主要心血管事件（MACE）：心源性休克猝死，急性腦梗死，急性心肌梗死，快速心室顫動（室顫）合并心源性休克猝死等少見。有5項研究[6-10]對治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況報道進(jìn)行了比較，比較發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗得P = 0.60，I2 = 14%，認(rèn)為納入的5項研究具有同質(zhì)性，故而采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。治療組共200例，對照組共204例，Meta分析結(jié)果顯示OR = 0.85，95%CI為[0.46，1.57]，對總體效應(yīng)進(jìn)行假設(shè)檢驗得Z值為0.53，P = 0.60，故在α=0.05水準(zhǔn)時，P = 0.60>0.05，說明兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即目前不能認(rèn)為新活素治療組較硝普鈉組在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率高。從圖中可以看到漏斗圖基本對稱，可以認(rèn)為發(fā)表偏倚較小。結(jié)果見圖3、4。

3 討論

心力衰竭的目前治療方法較多，大多是在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上再加入其他治療。近年來治療心力衰竭的藥物不斷發(fā)展，但心力衰竭發(fā)病率和病死率仍然較高，其5年存活率與惡性腫瘤相似，新活素凍干基因rhBNP是32個氨基酸組成，在氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性上與內(nèi)源性BNP是相同的，故而也具有擴血管、利尿排鈉和神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯作用[13]。BNP是心肌缺血和心肌功能障礙的生理反應(yīng)的一個重要組成部分。它們調(diào)節(jié)體積，調(diào)節(jié)心肌肥厚和纖維化，抑制內(nèi)皮素，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經(jīng)系統(tǒng)[14]。

發(fā)生心力衰竭時由于心排血量的降低，使得交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、內(nèi)皮素等分泌增加，使心肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌等發(fā)生一系列變化，故而加重了心肌損傷和心功能的惡化[15]。當(dāng)心臟代償功能衰竭，冠狀動脈心臟疾病是死亡的主要原因之一。盡管接受規(guī)范化的治療，某些患者仍表現(xiàn)為急性失代償性心臟衰竭。rhBNP可用于治療急性失代償性心臟的衰竭[16-18]。新活素具體的抗心衰機制為：①拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)：新活素可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、內(nèi)皮素等的分泌，從而可拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活而產(chǎn)生的心臟毒性；②利尿排鈉作用：通過抑制血管緊張素Ⅱ和醛固酮分泌，擴張腎小球入球小動脈，收縮出球小動脈，從而增加腎小球濾過率（GFR）和抑制腎髓質(zhì)集合管重吸收鈉而產(chǎn)生中度排鈉利尿的作用；③擴血管作用；④中樞神經(jīng)作用；⑤延緩心臟重構(gòu)等。本文針對新活素的臨床療效與硝普鈉（傳統(tǒng)的血管活性藥物）做了對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：新活素在臨床療效、改善患者癥狀方面明顯優(yōu)于硝普鈉，新活素的應(yīng)用為臨床治療各類心力衰竭（包括頑固性、難治性、充血性及急性心力衰竭）提供了更多的藥物選擇。不良反應(yīng)發(fā)生率比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究共納入8篇文獻(xiàn)，共664例研究對象。對所有研究的患者年齡、治療方案等基線資料進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示兩組間基線是可比的。本文所有研究均存在不同程度的設(shè)計缺陷，8項研究中，均只提及隨機分組，未描述是否實施盲法；龍湘鵬[8]的研究結(jié)果未給出治療有效人數(shù)，僅對心功能改善做了描述；吳小瀅等[10]的研究分別從呼吸困難和肺部啰音給出治療有效人數(shù)，但未給出總體的治療有效人數(shù)。因此存在實施偏倚、選擇性偏倚和測量性偏倚的可能性較高，納入的研究總體質(zhì)量并不高。

綜上所述，通過對已有的rhBNP治療心力衰竭的相關(guān)臨床試驗研究進(jìn)行Meta分析，提示新活素治療心力衰竭較硝普鈉有更有好的效果，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)明顯增高。但因本次納入的研究數(shù)據(jù)相對較少、樣本量小、總體質(zhì)量不高，納入文獻(xiàn)全部為中文，英文沒有相關(guān)報道或未被檢索到，可能有文獻(xiàn)選擇性偏倚，納入研究的隨訪時間的差異也可能會影響到隨訪期觀察指標(biāo)，因此，對于該藥物的全面評價，明確新活素治療心力衰竭的效果與安全性如何，仍需要隨機的、大樣本、多中心、方法規(guī)范科學(xué)的RCT來證實。

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（收稿日期：2014-03-11 本文編輯：張瑜杰）

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（收稿日期：2014-03-11 本文編輯：張瑜杰）

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（收稿日期：2014-03-11 本文編輯：張瑜杰）