泮托拉唑鈉腸溶片薄膜包衣工藝研究

北京英茂藥業(yè)有限公司（101407）胡崇茂 陳佩英 胡曉曉 高磊

附表1 包衣液處方配比

附表2 泮托拉唑腸溶片累積釋放百分率，%

泮托拉唑鈉腸溶片是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（WS1-(X-120)-2003Z），為消化系統(tǒng)用藥，規(guī)格為40mg(按C16H15F2N3O4S計(jì)算)，適用于活動(dòng)性消化性潰瘍（胃、十二指腸潰瘍），反流性食管炎和卓-艾氏綜合征。本品主要成份為泮托拉唑鈉，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，在水中易溶，其20mg/ml水溶液pH值為9.5～11.0，貯藏時(shí)需要在遮光，密封，涼暗處保存[1]。本品由于在胃溶中不穩(wěn)定，且見光易變色，故根據(jù)其特殊性質(zhì)，選用丙烯酸樹脂作為其腸溶薄膜包衣材料，將其制成口服腸溶片，同時(shí)確定其薄膜包衣工藝參數(shù)，并考察影響丙烯酸樹脂包衣質(zhì)量的因素。

1 儀器與試藥

BG-10型高效包衣機(jī)（南京天塔機(jī)械設(shè)備有限公司）；RCZ-8A智能藥物溶出儀（天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司）；FA1104N電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；962型色差儀（美國(guó)愛色麗）；JM-180型膠體磨（鄭州玉祥機(jī)械設(shè)備有限公司）；YD-1片劑硬度測(cè)試儀（天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司）；CSD-1型脆碎度測(cè)試儀（天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司）；泮托拉唑鈉腸溶片（自制），泮托拉唑鈉對(duì)照品（00575-201104，中國(guó)食品藥品檢定研究院），丙烯酸樹脂Ⅱ（20121201，連云港萬(wàn)泰醫(yī)藥材料有限公司），丙烯酸樹脂Ⅲ（20121117，連云港萬(wàn)泰醫(yī)藥材料有限公司），羥丙甲纖維素（130325110，山東赫達(dá)股份有限公司），二氧化鈦(20130925，寧波一品生物技術(shù)有限公司) ,滑石粉( L222N,遼寧艾?；邢薰?, 乙醇( 吉林省新天龍實(shí)業(yè)股份有限公司)均為藥用級(jí)，三醋酸甘油酯(9-16-3-1， 江蘇瑞佳化學(xué)有限公司)為食用級(jí)。

2 方法和結(jié)果

2.1 泮托拉唑鈉腸溶片包衣工藝研究

2.1.1 包衣材料的選擇 選用羥丙甲纖維素作為隔離層包衣材料；丙烯酸樹脂Ⅱ和丙烯酸樹脂Ⅲ共同作為腸溶層包衣材料。丙烯酸樹脂Ⅱ由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯（50：50）共聚而得，可溶于乙醇、pH值大于6的微堿性溶液中，不溶于水及pH值小于5的酸性溶液中；丙烯酸樹脂Ⅲ由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯（35：65）共聚而得，可溶于pH值7.0以上溶液中，不溶于水[2]。根據(jù)胃腸道的pH值特性, 采用對(duì)pH敏感的丙烯酸樹脂Ⅱ和丙烯酸樹脂Ⅲ對(duì)本品片芯進(jìn)行包衣, 以達(dá)到在腸內(nèi)釋藥的目的。

2.2.2 包衣材料和增塑劑比例篩選

根據(jù)包衣材料的性質(zhì)和預(yù)試驗(yàn), 丙烯酸樹脂的用量（二者比例為1：1）為片芯重量的8%～10%, 選擇三醋酸甘油酯作為增塑劑。對(duì)包衣材料和增塑劑的比例進(jìn)行了比較,包衣處方詳見附表1。取丙烯酸樹脂Ⅱ、丙烯酸樹脂Ⅲ、滑石粉和二氧化鈦混勻；將三醋酸甘油酯溶入10ml乙醇中，加入到上述混合好的物料中，攪拌制成軟材，將軟材過(guò)10目篩搖擺制粒，在55±5℃干燥至水分小于5.0%，粉碎成100目，即得包衣材料干粉，即薄膜包衣預(yù)混劑。將該干粉分散于85%乙醇溶液中，制成固含量為8%的包衣液，過(guò)膠體磨勻化后再過(guò)120目篩。

將符合薄膜包衣要求的片芯投入高效包衣機(jī)內(nèi)，進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)置為70～80℃，開啟排風(fēng)和進(jìn)風(fēng)，鍋轉(zhuǎn)速設(shè)置為2～3r/min，點(diǎn)動(dòng)翻片，對(duì)素片進(jìn)行預(yù)熱。調(diào)節(jié)噴槍角度和位置，使噴槍霧柱中心線垂直于片床，噴槍頭距流動(dòng)片床20～30cm。待片床溫度達(dá)到30～40℃時(shí)，啟動(dòng)噴霧開始包衣，控制包衣液流量、加熱溫度、鍋體轉(zhuǎn)速等參數(shù)，使片床溫度控制在35～45℃。保持噴霧與干燥處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，直至包衣操作結(jié)束，得本品包衣腸溶片，測(cè)得包括隔離層在內(nèi)的實(shí)際增重為10.1%（隔離層理論增重為4%，腸溶層理論增重為7%）。

取本品，按該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，照釋放度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄XD第二法）測(cè)定其釋放度。其中耐酸檢驗(yàn)：釋放介質(zhì)0.1mol/L鹽酸溶液900ml，轉(zhuǎn)速100r/min，溫度37±0.5℃，時(shí)間2h，供試品片均不得有裂縫或崩解現(xiàn)象；接著腸溶檢驗(yàn)：釋放介質(zhì)pH值6.8磷酸鹽緩沖液900ml，轉(zhuǎn)速100r/min，溫度37±0.5℃，時(shí)間30min，取樣處理，用分光光度法在288nm波長(zhǎng)處測(cè)定，計(jì)算。結(jié)果見附表2。結(jié)果表明處方1經(jīng)過(guò)0.1mol/L鹽酸溶液120min后出現(xiàn)輕微裂縫，處方2和處方3經(jīng)0.1mol/L鹽酸溶液120min后無(wú)裂縫或崩解現(xiàn)象，pH值6.8磷酸鹽緩沖液中30min釋放度分別達(dá)到98.3%和92.1%，因此, 擬選擇處方2的比例，即三醋酸甘油酯的用量為聚合物用量的1.6%。

2.3 抗黏劑用量篩選 在包衣過(guò)程中,噴在藥片表面的包衣液會(huì)隨著溶劑的蒸發(fā)而變黏，使得藥片在包衣鍋內(nèi)出現(xiàn)黏結(jié)不散等現(xiàn)象。在包衣配方中增加抗黏劑可減小包衣液的黏性, 從而使這種情況得到糾正。本配方選用滑石粉作為抗黏劑, 并對(duì)滑石粉的用量進(jìn)行了試驗(yàn)考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表3。結(jié)果表明當(dāng)滑石粉用量達(dá)到聚合物用量的8%時(shí),包衣時(shí)即不會(huì)出現(xiàn)黏連現(xiàn)象。

2.4 著色劑用量篩選 本品見光易變色，故包深色衣，如鐵紅色。包衣同時(shí)還能起到使藥片美觀和便于識(shí)別的作用。在選用二氧化鈦?zhàn)髡诠鈩┑耐瑫r(shí)，使用氧化鐵紅作衣料。結(jié)果見附表4。結(jié)果表明在紅氧化鐵用量達(dá)到包衣劑總量的5%時(shí)，片子表面即看不到白色的底層，而且著色均勻、厚實(shí)，能達(dá)到良好的遮光和著色效果。

附表3 抗黏劑用量篩選

附表4 著色劑用量篩選

附表5 包衣增重篩選

附表6 三批產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果

2.5 包衣增重 稱量好各種物料，按要求配制好包衣液，投入藥片，啟動(dòng)包衣設(shè)備進(jìn)行包衣操作。 包衣使藥片分別增重8%、10%、12%，對(duì)包衣后的藥片測(cè)定釋放度,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表5。結(jié)果表明當(dāng)包衣增重達(dá)到10%時(shí), 藥片耐酸力符合要求，釋放度最高，故包衣時(shí)以增重10%較好。

2.6 包衣工藝條件參數(shù)篩選

2.6.1 衣鍋轉(zhuǎn)速 實(shí)驗(yàn)表明，在噴霧包衣時(shí)，鍋轉(zhuǎn)速為7r/min較好，此時(shí)藥片在鍋內(nèi)翻轉(zhuǎn)狀態(tài)良好而合適。

2.6.2 進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度 本品對(duì)熱也較敏感，故在包衣過(guò)程中溫度不能太高。控制進(jìn)風(fēng)溫度在 70～80℃，保持進(jìn)風(fēng)流量適宜，使片床溫度維持在35～45℃，既能保證包衣液中分散介質(zhì)的及時(shí)揮發(fā),以便于成膜,又能保證藥片中有效成份不會(huì)受到高熱而發(fā)生變化。

2.6.3 噴霧流量 控制噴霧流量為150g/min，霧化壓力適宜時(shí)，即可噴出細(xì)小的霧滴，霧滴在藥片表面均勻濕潤(rùn)粘結(jié)，形成均勻細(xì)膩的薄膜，不產(chǎn)生黏片現(xiàn)象。

2.7 腸溶片包衣工藝驗(yàn)證 通過(guò)以上各步驟篩選，確定本品包衣工藝條件如下：將上述包衣預(yù)混劑用80%乙醇溶液配成固含量為7%的包衣液，理論增重為10%。進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)置為70～80℃，片床溫度控制在35～45℃。保持噴霧與干燥處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，直至包衣操作結(jié)束，得本品腸溶衣片。用上述工藝連續(xù)生產(chǎn)驗(yàn)證三批。

2.8 驗(yàn)證產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn) 對(duì)驗(yàn)證的三批產(chǎn)品按其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果見附表6。結(jié)果表明上述生產(chǎn)工藝是切實(shí)可行的，重現(xiàn)性好。

3 討論

3.1 丙烯酸樹脂Ⅱ常用85%～95%的乙醇作溶劑，配成5%～8%的溶液作包衣用。包衣片芯要求有一定的硬度并且光潔，藥物與溶媒應(yīng)無(wú)明顯的溶解作用，否則應(yīng)采用先包內(nèi)粉衣層，然后包溶液的方法。丙烯酸樹脂Ⅲ主要優(yōu)點(diǎn)是成膜性好，光澤較前者好，膜致密有韌性，能搞潮，包衣時(shí)間短，操作簡(jiǎn)便，無(wú)粉塵，常以85%～95%的乙醇作溶劑，配成5%～8%的溶液作包衣用。在實(shí)際工作中，常將二者混合使用[3]。羥丙甲纖維素可溶于水，其在本品中僅作為隔離層隔絕腸溶衣層與片芯直接接觸，其增重的多少對(duì)本品腸溶效果影響很小。

3.2 滑石粉的細(xì)度：實(shí)踐證明，滑石粉的細(xì)度對(duì)噴霧操作和衣膜質(zhì)量有較大影響，而且這種影響常被忽視?；奂?xì)度不足時(shí)，會(huì)加快滑石粉在包衣液中的沉降分層，使包衣液無(wú)法正常使用，而且噴霧時(shí)會(huì)堵塞噴槍。此外，滑石粉細(xì)度不足時(shí)，還會(huì)使衣膜粗糙、易磨損。因此，一般應(yīng)控制滑石粉的細(xì)度在200目以上。

3.3 該產(chǎn)品腸溶片包衣時(shí)，由于片芯呈弱堿性，而腸溶衣一般呈酸性，若腸溶層直接與片芯接觸，既會(huì)使片芯成分變色失效，也會(huì)使衣層成分發(fā)生變化。故一般要先用羥丙甲纖維素包隔離層，其增重為4%，然后再包腸溶層，該腸溶層的增重一般為片芯重量的6%～7%。