降糖“一哥”的是是非非

張征

11月14日是“世界糖尿病日”。雖然二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，但仍有部分醫(yī)生和患者對(duì)二甲雙胍的使用存在認(rèn)識(shí)誤區(qū)。

不久前，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)組織了多位臨床專家、藥學(xué)專家，制定并發(fā)布了《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》。一個(gè)權(quán)威學(xué)術(shù)團(tuán)體，一群頂尖醫(yī)藥專家，單單為一個(gè)藥發(fā)出《共識(shí)》，這可不是件常有的事兒。今天，我們也來聊聊二甲雙胍那些事。

坎坷的“加冕”之路

受中華民族傳統(tǒng)文化的影響，許多國人都偏好“沒有任何毒副作用”的“天然中草藥”，而特別排斥通過“化學(xué)合成”的所謂“西藥”。但是，二甲雙胍的優(yōu)點(diǎn)在于，它雖是化藥，但它的發(fā)現(xiàn)也來源于天然植物，并且通過科學(xué)加工，提高了療效、去除了毒性。

這并非信口開河，早在中世紀(jì)，就有“民間偏方”在歐洲大陸流傳：一種名叫“山羊豆”的牧草，可以改善糖尿病患者的多尿癥狀。但直到上世紀(jì)初，人們才知道該植物中起到降血糖作用的是“胍”類化合物。

為了抗擊在當(dāng)時(shí)尚無藥可治的絕癥——“糖尿病”，科學(xué)家們以極大的熱情投入到對(duì)“胍”的改造工作，合成了一系列胍類衍生物，“二甲雙胍”就這樣出現(xiàn)了，那一年，是1929年。

而在此幾年前的1922年，發(fā)生了一件具有劃時(shí)代意義的偉大事件：胰島素被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床，并以“起死人、肉白骨”般的神奇療效挽救了一大批糖尿病患者。所有醫(yī)生都沉浸在對(duì)胰島素的欣喜和狂熱中，他們信心滿滿地認(rèn)為：糖尿病從此完全解決，“天下事，大定矣。”

面對(duì)這位光芒耀眼的王者——胰島素，生不逢時(shí)的二甲雙胍只好偃旗息鼓，默默等在昏暗的角落，這一等，就是三十多年。

在這幾十年間，胰島素的缺點(diǎn)逐漸暴露在世人面前。首先，使用不方便，胰島素進(jìn)入胃內(nèi)即被分解，無法口服，只能通過注射器皮下針刺給藥，而且由于作用時(shí)間短，沒隔多久就又要重復(fù)注射。在當(dāng)時(shí)無菌觀念尚未廣泛普及的條件下，不少糖尿病患者甚至是死于注射造成的嚴(yán)重感染。雖然隨著規(guī)范注射、超細(xì)針頭等理念和技術(shù)上的進(jìn)步，以及中長效胰島素制劑的豐富與完善，這些問題基本得到解決，但是，誘發(fā)低血糖、增加體重等問題至今還依然存在。

人們迫切需要更多、更好的抗糖尿病藥物，于是又掀起了藥物開發(fā)的熱潮。在這樣的氛圍下，雙胍家族順理成章地從幕后走到臺(tái)前。上世紀(jì)中葉，苯乙雙胍、丁雙胍、二甲雙胍等陸續(xù)在美、德、法等國上市，并也曾有過一時(shí)風(fēng)光。

可正當(dāng)雙胍家族嶄露頭角之時(shí)，悲劇也同時(shí)發(fā)生。醫(yī)生在臨床應(yīng)用中逐漸發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍可能會(huì)誘發(fā)一種死亡率極高的并發(fā)癥：“乳酸性酸中毒”。

對(duì)于任何藥物，有效性永遠(yuǎn)遜位于安全性。很快，苯乙雙胍就被完全踢出了市場(chǎng)。好在二甲雙胍雖與苯乙雙胍同處一個(gè)屋檐下，可化學(xué)結(jié)構(gòu)略有不同，不曾引起這么嚴(yán)重的后果。但可以想象的是：“城門失火，殃及池魚”，“本是同根生”的二甲雙胍難以不深受牽連，甚至也苦苦掙扎在退市的邊緣。

是金子總會(huì)發(fā)光

隨著循證醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來，一個(gè)接一個(gè)的大型臨床試驗(yàn)研究通過鑿鑿事實(shí)，驗(yàn)證了二甲雙胍卓越的控糖療效和良好的藥物安全性，甚至被認(rèn)為是唯一具有明確心血管獲益的降糖藥物。二甲雙胍在糖尿病治療中的威望也與日俱增，成為全球控制糖尿病的核心藥物。

近些年來，各大糖尿病專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體更紛紛發(fā)布指南指出：對(duì)于2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均應(yīng)從開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療方案中也應(yīng)包括二甲雙胍?？梢?，目前甚至已不把二甲雙胍與其它藥物并列在一起作為一線選擇，而是把它當(dāng)做超越一切同儕的首選用藥。

從當(dāng)初的生不逢時(shí)、出師不利，到如今黃袍加身、逆襲成功。二甲雙胍正以王者姿態(tài)，傲然立于糖尿病治療領(lǐng)域。

這些觀點(diǎn)正確嗎？

關(guān)于二甲雙胍，有很多常見的觀點(diǎn)或有錯(cuò)誤，以下分別予以說明。

1.只有超重或肥胖的糖尿病患者才適合二甲雙胍

錯(cuò)誤。國內(nèi)外各大主要指南均建議：二甲雙胍適用范圍廣闊，無論患者超重與否。

2. 二甲雙胍還能減肥

錯(cuò)誤。對(duì)于肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍的確表現(xiàn)出一定的減重效果，但它并不是減肥藥，對(duì)于單純肥胖者，沒有確切的減重作用。

3.應(yīng)用二甲雙胍可以預(yù)防糖尿病的發(fā)生

正確。對(duì)于糖尿病前期人群，二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。

4. 二甲雙胍只適用于2型糖尿病

錯(cuò)誤。對(duì)于1型糖尿病，聯(lián)用二甲雙胍后能夠降低10%的胰島素用量，從而減少了使用胰島素所帶來的體重過度增加。

5.二甲雙胍的主要作用機(jī)制是抑制肝臟糖異生

正確。當(dāng)然，二甲雙胍的降糖機(jī)制遠(yuǎn)不止這個(gè)。

6.二甲雙胍常引起胃腸道反應(yīng)

正確。胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、消化不良、腹部不適等，絕大多數(shù)發(fā)生于用藥的前10周，隨著治療時(shí)間的延長，多數(shù)患者會(huì)逐漸耐受或癥狀消失。“小劑量開始、逐漸加量”，這是減少治療初期不良反應(yīng)的有效方法。

7.二甲雙胍存在肝毒性

錯(cuò)誤。二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，不競(jìng)爭(zhēng)肝臟P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲雙胍的資料較少，一般建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時(shí)避免使用、轉(zhuǎn)氨酶輕度偏高患者使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。再次強(qiáng)調(diào)，這樣做的原因只是擔(dān)心肝臟本身的疾病影響正常乳酸清除能力，而不是因?yàn)槎纂p胍有什么“肝毒性”。

8.二甲雙胍存在腎毒性

錯(cuò)誤。二甲雙胍主要以原形經(jīng)腎小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身對(duì)腎功能沒有影響，臨床上，有些醫(yī)生一見到“蛋白尿”就停用二甲雙胍的做法是沒有依據(jù)的。建議通過估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）來調(diào)整劑量：eGFR≥60時(shí)無需減量、45-60之間需減量、小于45時(shí)需停用。

9.二甲雙胍易導(dǎo)致乳酸性酸中毒

錯(cuò)誤。沒錯(cuò)，二甲雙胍的大哥苯乙雙胍就是因?yàn)檫@個(gè)原因退市的，但“一人有罪、滿門抄斬”的野蠻時(shí)代早已過去。目前沒有任何確切證據(jù)表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關(guān)。只有在腎功能受損（eGFR<45）和低氧血癥的患者中，由于這兩種疾病容易發(fā)生乳酸的蓄積，此時(shí)不建議使用二甲雙胍。

10.二甲雙胍影響維生素B12的吸收

正確。長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降，建議對(duì)于這部分人群適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12。

11. 二甲雙胍要按量服用

正確。目前大部分患者的二甲雙胍服用劑量是偏低的。一般而言，最小推薦劑量是500mg/日、最大推薦劑量2550mg/日、最佳有效劑量2000mg/日。劑量調(diào)整原則為“小劑量起始，逐漸加量”。

12.兒童糖尿病患者不能使用二甲雙胍

部分正確。目前不推薦二甲雙胍用于10歲以下兒童；而對(duì)于10歲以上的兒童，可以用，有證據(jù)，很安全。

13.老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍

錯(cuò)誤。二甲雙胍對(duì)老年糖尿病患者依然是一線首選用藥，沒有具體年齡限制，它較少的低血糖風(fēng)險(xiǎn)對(duì)老年人有獨(dú)特的益處。但對(duì)于80歲以上高齡患者，建議定期監(jiān)測(cè)腎功能。

14. 除了控制血糖，二甲雙胍還有許多其它作用

正確。二甲雙胍已被證實(shí)的、確切的額外益處包括：心血管保護(hù)作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）等等。再次強(qiáng)調(diào)：沒有減肥作用。

15. 二甲雙胍是最好的糖尿病治療藥物

錯(cuò)誤。對(duì)于任何疾病，我們既要遵循指南，更要符合個(gè)性化原則。而對(duì)于個(gè)體患者，從來沒有“放之四海而皆準(zhǔn)”的最好的藥，只有更適合自己的藥。