高血糖危象的治療現(xiàn)狀

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院內分泌科 盧蒲晗 余學鋒

糖尿病酮癥酸中毒(DKA)和高血糖高滲狀態(tài)(HHS)是糖尿病嚴重的急性代謝并發(fā)癥，兩者的共同特點是血糖水平急劇的顯著增高。高血糖危象病情危重，可能導致休克、昏迷甚至死亡，特別是高血糖高滲狀態(tài)死亡率更高。對這些危象需要進行緊急、反復的臨床和實驗室檢查、評估，并迅速糾正水、電解質和酸堿平衡紊亂，控制血糖，消除誘因。

糖尿病酮癥酸中毒的特征為胰島素絕對缺乏，血糖水平急劇升高，糖、蛋白質、脂肪三大代謝紊亂。主要包括三種生化改變：高糖血癥、高酮體血癥、代謝性酸中毒。當糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生時，由于胰島素缺乏，機體無法利用糖代謝產能，導致血糖急劇升高。而且脂肪分解增加，脂肪酸在肝臟氧化分解產生大量乙酰輔酶A，由于糖代謝紊亂，草酰乙酸不足，乙酰輔酶A不能進入三羧酸循環(huán)氧化功能而生成酮體。酮體中β-羥丁酸和乙酰乙酸為酸性代謝產物，其大量產生引起代謝性酸中毒。

高血糖高滲狀態(tài)以高血糖、高血漿滲透壓、脫水為特點，常伴有不同程度意識障礙甚至昏迷。其發(fā)病機制與糖尿病酮癥酸中毒相似，但脫水更為嚴重，無明顯酮癥酸中毒。

致病因素和誘發(fā)因素

糖尿病酮癥酸中毒常發(fā)生在1型糖尿病患者中，2型糖尿病患者也可發(fā)生，特別是有明顯家族史的人群。而高血糖高滲狀態(tài)多見于無糖尿病病史，或僅有輕度癥狀，用飲食控制或口服降糖藥治療的2型糖尿病患者。在發(fā)生高血糖危象的成人中，糖尿病酮癥酸中毒患者的總體年齡(28歲到38歲)低于高血糖高滲狀態(tài)患者(51到63歲)[1]。常見的誘發(fā)因素是感染、胰島素劑量不足或停用(原因有患者害怕體重增加引起肥胖、依從性不佳、頻繁發(fā)生低血糖等)，其他誘因有心肌梗死、急性胰腺炎、腦卒中、使用有升高血糖作用的藥物如類固醇和噻嗪類藥物、各種應激如手術、妊娠。在美國可卡因的攝入也與糖尿病酮癥酸中毒再發(fā)有關：一項調查醫(yī)院中200例糖尿病酮癥酸中毒患者的回顧性研究顯示可卡因的攝入是糖尿病酮癥酸中毒再發(fā)的獨立危險因素[2]。心理問題和飲食不當導致了約20%的糖尿病酮癥酸中毒再發(fā)[3]。水攝入不足或失水、透析治療等可誘發(fā)高血糖高滲狀態(tài)，在某些病例(2%～10%)中沒有發(fā)現(xiàn)有明顯誘因[4]。

病理生理改變

糖尿病酮癥酸中毒是由于胰島素缺乏引起的以高血糖、高酮體血癥、代謝性酸中毒為特征的臨床綜合征。胰島素缺乏并不是導致三大代謝紊亂的唯一激素異常，胰高血糖素、皮質醇、腎上腺素、生長激素也在糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生中起關鍵作用。

1. 酸中毒

β-羥丁酸、乙酰乙酸以及蛋白質分解產生的酸性代謝產物增加，循環(huán)衰竭引起腎排酸減少導致酸中毒。早期血酮升高、尿酮排出增多為酮癥；酸性代謝產物消耗體內儲備堿，pH值正常，為代償性酮癥酸中毒；晚期血PH下降，為失代償性酮癥酸中毒；病情進一步發(fā)展，出現(xiàn)神志障礙，為糖尿病酮癥酸中毒昏迷。酸中毒會降低胰島素敏感性，引起鉀離子從細胞內逸出，抑制組織氧利用和能量代謝。當血pH降至7.2以下時，刺激呼吸中樞引起呼吸加深加快，嚴重時可抑制呼吸中樞和中樞神經系統(tǒng)。

2. 水及電解質平衡紊亂

三大代謝紊亂，產生大量分解代謝產物會引起滲透性利尿而導致水和電解質的大量丟失，同時酸中毒引起深大呼吸又帶走大量水分，惡心、嘔吐使水分攝入減少導致嚴重失水。由于代謝性酸中毒引起鉀離子從細胞內逸出導致細胞內缺鉀，加之血液濃縮，血鉀濃度可正常甚至增高。隨著治療過程中補充血容量，尿量增加使鉀排出增加，以及酸中毒的糾正和胰島素的作用時鉀離子轉入胞內，可發(fā)生嚴重低鉀，誘發(fā)心律失常。由于嚴重失水可周圍循環(huán)紊亂和腎功能障礙，嚴重者可引起低血容量性休克，腎灌注減少引起少尿或無尿、甚至急性腎衰竭。

高血糖高滲狀態(tài)與糖尿病酮癥酸中毒的不同在于機體還存在有一定量的胰島素仍能抑制脂肪分解產生酮體，但血糖水平的急劇升高會使失水更為嚴重。

診 斷

早期診斷是決定治療及預后的關鍵。

1. 病史及臨床表現(xiàn)

糖尿病酮癥酸中毒進展較快，患者多有糖尿病典型的三多一少癥狀，但缺乏特異性。其他癥狀有腹痛、疲乏、惡心、嘔吐。典型癥狀有酸中毒引起的代償性深大呼吸及呼吸有爛蘋果味。后期可出現(xiàn)循環(huán)衰竭表現(xiàn)如低血壓、心率加快、黏膜干燥、少尿，嚴重時出現(xiàn)意識障礙甚至昏迷。在昏迷患者，應重視通過家屬采集可靠病史，當無法得到可信病史時，應立即進行實驗室檢查。高血糖高滲狀態(tài)進展緩慢，患者多食不明顯，以嚴重脫水和神經精神癥狀為主，早期表現(xiàn)為反應遲鈍、煩躁，之后出現(xiàn)嗜睡，甚至陷入昏迷，伴有無尿、休克。由于其病情危重，病死率高，故更強調早期診斷，凡不明原因休克、脫水、意識障礙，無論有無糖尿病病史，均應考慮本病可能，應做進一步檢查幫助判斷。

2. 實驗室檢查

當懷疑患者發(fā)生高血糖危象時早期的實驗室檢查應包括血糖、血常規(guī)、生化常規(guī)、血酮體、動脈血氣分析、BUN/Cr、尿常規(guī)、尿糖、尿酮體、心電圖，如果懷疑合并感染可進行血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、拍胸片。糖化血紅蛋白檢測可反映2～3個月的血糖水平，從而用于判斷近期病情控制情況。

診斷標準見表1，但要注意的是某些患者可以出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒合并高血糖高滲狀態(tài)。凡是血糖水平較高者均應檢測血酮體及尿酮體、血氣和計算血漿有效滲透壓。

表1 DKA和HHS診斷標準[5]

鑒別診斷

糖尿病酮癥酸中毒的生化改變有高血糖、高酮血癥、代謝性酸中毒。而這些改變在其他的代謝紊亂疾病中也可出現(xiàn)，因此患者可表現(xiàn)出與糖尿病酮癥酸中毒相似的癥狀。比如，饑餓性酮癥及酒精性酮癥酸中毒的患者，總酮體量升高，甚至高于糖尿病酮癥酸中毒患者，但很少出現(xiàn)高血糖。糖尿病酮癥酸中毒還必須與其他陰離子間隙升高的代謝性酸中毒相鑒別，包括乳酸酸中毒、藥物性酸中毒(水楊酸、甲醇、乙二醇、乙醛)、慢性腎功能衰竭(還可為典型的高氯性酸中毒，而不是高陰離子間隙增高的酸中毒)。應該詳細詢問患者病史及用藥史。高血糖高滲狀態(tài)應與其他原因引起的昏迷相鑒別，如尿毒癥、腦血管意外。

治 療[4,6]

高血糖危象是糖尿病嚴重的急性代謝并發(fā)癥，合理規(guī)范的治療是改善病情、降低病死率的關鍵。治療目標是增加循環(huán)血量和組織灌流，降低血糖，糾正電解質和酸堿平衡失調。另外還有及時發(fā)現(xiàn)和消除誘因。需要強調的是，高血糖危象的治療需要持續(xù)密切的監(jiān)測，包括患者癥狀、各項有關的生化指標。糖尿病酮癥酸中毒和高血糖高滲狀態(tài)的治療基本相同。

1. 補液

補液是治療的首要措施，只有在組織得到有效灌注時胰島素才能發(fā)揮生物效應。一般根據(jù)患者體重和失水程度估計已失水量，通?；颊叩氖б毫繛轶w重的10%左右。開始時輸液速度較快，如果無心功能障礙，對于糖尿病酮癥酸中毒患者，第1小時到第2小時內輸入生理鹽水1000～2000ml。隨后補液速度取決于脫水的程度、電解質水平、尿量。如果已出現(xiàn)低血壓或休克，應聯(lián)合采用其他抗休克措施。一般地說，如果矯正后血鈉濃度正?；蛏?，則以4～14ml·kg-1·h-1的速度補充0.45%NaCl是合適的，如果校正后血鈉濃度低于正常，則以同樣的速度輸入生理鹽水。補液治療是否奏效，要看血流動力學(如血壓)、尿量、臨床表現(xiàn)。24h輸液量應包括已失水量和部分繼續(xù)失水量。在補液的過程中要檢測血漿滲透壓，并經常對患者的心臟、腎臟、神經系統(tǒng)的狀況進行評估以防止出現(xiàn)補液過量。當血糖降至13.9mmol/L時改用5%葡萄糖液，并按每2～4g葡萄糖加入1IU短效胰島素。若血糖水平持續(xù)低于5.56mmol/L，葡萄糖液濃度可增至10%～20%。高血糖高滲患者，失水比糖尿病酮癥酸中毒更嚴重，輸液應更積極。開始時用等滲溶液，當血漿滲透壓高于350mOsm/L，血鈉高于155mmol/L時，可輸入適量低滲溶液如0.45%NaCl。當血糖降至16.7mmol/L時開始輸入5%葡萄糖液，并按每2～4g葡萄糖加入1IU短效胰島素。

2. 胰島素治療

高血糖、高酮體血癥、酸中毒均可通過胰島素治療改善。低劑量、持續(xù)的靜脈輸注胰島素能抑制肝臟中葡萄糖和酮體的生成，脂肪組織的脂解作用，以及降低相關并發(fā)癥的發(fā)生風險。胰島素的治療應在保證充分補液的基礎上同時進行。對于糖尿病酮癥酸中毒，目前均采用小劑量胰島素治療方案，即每小時給予每千克體重0.1IU胰島素，使血清胰島素恒定在100～200μU/ml。通常，先給予首次靜脈注射負荷劑量10～20IU，之后采用持續(xù)靜脈滴注。應監(jiān)測血糖，每1～2小時復查血糖水平，血糖應平穩(wěn)地以每小時2.78～4.17mmol/L的速度下降。若血糖不能平穩(wěn)的以每小時2.78～4.17mmol/L的速度下降，或持續(xù)上升，則說明患者胰島素敏感性較低，可使胰島素的劑量加倍，同時密切關注血糖水平。當血糖降至13.9mmol/L時補液改用5%葡萄糖液，并按比例加入胰島素，且應當減慢胰島素的滴注速度至0.05～0.1IU·kg-1·h-1。對于高血糖高滲狀態(tài)，高血糖是維護患者血容量的重要因素，如血糖下降過快且補液不足，將導致血容量進一步下降，加重病情。高血糖高滲狀態(tài)患者對胰島素較敏感，胰島素用量較小，為0.05～0.1IU·kg-1·h-1。應不斷調整胰島素用量及葡萄糖濃度，以使血糖維持在安全范圍，直到糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲狀態(tài)的神經癥狀及高滲狀態(tài)得到緩解。病情穩(wěn)定后過渡到胰島素常規(guī)皮下注射。

3. 補鉀治療

高血糖危象患者均存在不同程度失鉀，且治療前血鉀水平不能真實反映體內缺鉀程度。胰島素的輸注應在血鉀檢測及補鉀之后，以免胰島素加重低鉀，引發(fā)心律失常甚至心臟驟停。在補鉀前應檢查腎功能和保證尿量，在治療過程中應監(jiān)測血鉀，查心電圖以及時發(fā)現(xiàn)細胞內缺鉀和心律失常。在血鉀降至5.5mmol/L之后，確定有足夠尿量的前提下應開始補鉀。一般在每1L輸入溶液中加20～30mmol鉀鹽(2/3KCl、1/3KPO4)，以保證血鉀在4～5mmol/L的正常水平。在極少見的情況下，糖尿病酮癥酸中毒患者開始就表現(xiàn)為嚴重的低鉀血癥，在這種情況下，補液治療應和補鉀治療同時進行，而胰島素的治療應推遲到血鉀濃度恢復至>3.3mmol/L，以防止發(fā)生心律失常、心臟驟停及呼吸肌麻痹[6]。

4. 糾正酸中毒

通常并不需要補堿糾正酸中毒。對于糖尿病酮癥酸中毒，酸中毒在補液，使用胰島素后可自行恢復至生理水平。循環(huán)血量得到補充后，尿量恢復，使酸性代謝產物得以排出。且隨著胰島素的治療，代謝紊亂逐漸糾正，代謝堿產生增加。若pH>7.0，則無需使用。若pH6.9～7.1，前瞻性的研究沒有發(fā)現(xiàn)補堿治療對預后、病死率有影響[7]。補堿還可能加重低血鉀、反跳性堿中毒、攜氧系統(tǒng)失常，甚至引起腦水腫[8]。若酸中毒嚴重，則需要補堿以預防和治療嚴重酸中毒引起的中樞神經系統(tǒng)抑制、周圍血管擴張及胰島素抵抗。若pH<6.9，可將100mmo1碳酸氫鹽加入到400m1注射用水中以200ml/h的速度靜脈滴入；若pH介于6.9～7.0之間，可將50mmo1碳酸氫鹽加入到200m1注射用水中以200ml/h的速度靜脈滴入；若pH>7.0，則不必使用碳酸氫鹽。補堿同時應密切監(jiān)測血鉀。高血糖高滲狀態(tài)一般不補鉀。在下述情況下需要考慮補充碳酸氫鹽：①休克；②嚴重酸中毒(pH<7.0)；③血HCO3-嚴重缺乏<5mEq/L；或CO2結合力為4.5～6.7mmol/L(10%～15%容積)；④合并有乳酸性酸中毒；⑤酸中毒所誘發(fā)的心肺功能不全；⑥伴有嚴重的高血鉀?？捎?%碳酸氫鈉100～125ml，直接靜脈推注或稀釋成等滲溶液靜脈滴注。

5. 磷酸鹽

并不推薦補充磷酸鹽，因為沒有明確證據(jù)顯示其對預后的作用，而且高磷血癥會引起嚴重低鈣[9]。為避免與低磷有關的心肌、骨骼肌麻痹及呼吸抑制，對于心衰、貧血、呼吸抑制以及血漿磷酸鹽濃度<1mg/dl者應給磷酸鹽。在磷酸鹽治療過程中應監(jiān)測血鈣。

6. 糾正糖尿病酮癥酸中毒和高血糖高滲狀態(tài)的誘因

糖尿病酮癥酸中毒和高血糖高滲狀態(tài)最常見誘因是感染和胰島素用量不足或缺乏，其他可能有飲食不當?shù)?。及時發(fā)現(xiàn)并消除誘因(包括抗感染治療)對治療有重要意義。并且對患者進行避免誘因的教育對預防其再發(fā)至關重要。

并發(fā)癥及治療

在治療糖尿病酮癥酸中毒和高血糖高滲狀態(tài)時，應警惕并發(fā)癥的發(fā)生。最常見的并發(fā)癥是胰島素使用過量引起的低血糖和補堿引起的低血鉀。在DKA恢復期可出現(xiàn)高氯血癥，及陰離子間隙升高的代謝性酸中毒，這是由于補液及補充電解質治療中，使用過多氯化鈉所致，同時亦由于輸入的氯離子替換與鈉和鉀結合并隨滲透性利尿而排出的酮酸陰離子，所致的一過性正常陰離子間隙性酸中毒，這些改變不影響臨床結局。

腦水腫是糖尿病酮癥酸中毒的嚴重并發(fā)癥，病死率高。與補堿、血糖下降過快有關。患者治療前多無中樞神經系統(tǒng)癥狀，在治療后2到24h出現(xiàn)頭痛、不同程度意識障礙?？山o與地塞米松、呋塞米治療，慎用甘露醇。

總 結

糖尿病酮癥酸中毒和高血糖高滲狀態(tài)是糖尿病的兩種嚴重急性代謝并發(fā)癥，二者發(fā)病機制為胰島素絕對或相對缺乏、負反饋調節(jié)激素如胰高血糖素升高引起糖、脂肪、蛋白質三大代謝紊亂及不同程度的滲透壓改變與失水、酮癥、酸中毒。胰島素缺乏和酮癥酸中毒是糖尿病酮癥酸中毒的主要特征。高血糖、高滲透壓和脫水是高血糖高滲狀態(tài)的主要特征。約有三分之一的患者同時有糖尿病酮癥酸中毒和高血糖高滲狀態(tài)的特征。兩者的治療原則基本相同，都是盡快補液以恢復循環(huán)血量，胰島素治療以降血糖，糾正電解質及酸堿平衡紊亂。高血糖高滲狀態(tài)補液更要及時，而對胰島素的需要量較糖尿病酮癥酸中毒低。在治療時均應持續(xù)密切關注病情，每小時復查血糖，每2～4小時復查電解質、BUN、Cr、滲透壓、靜脈血pH(對于DKA)，對病情進行評估，并及時發(fā)現(xiàn)及處理并發(fā)癥。

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