內(nèi)分泌相關(guān)高鈣血癥的臨床對(duì)策

解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 谷偉軍

高鈣血癥是臨床常見的內(nèi)分泌代謝紊亂之一，臨床表現(xiàn)差異很大，輕者可以無(wú)癥狀，僅常規(guī)篩查中發(fā)現(xiàn)血鈣水平升高，重者可導(dǎo)致昏迷、甚至危及生命。成人血清鈣正常值2.25～2.75mmo1/L，高于2.75mmol/L即為高鈣血癥(hypercalcemia)。按血鈣升高水平可將高鈣血癥分為輕、中和重度，輕度高血鈣為血總鈣值2.75～3mmol/L；中度為3～3.5mmol/L；重度時(shí)＞3.5mmol/L，同時(shí)可導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的臨床征象，即稱高鈣危象，可危及生命，是內(nèi)科急癥之一[1]。

高鈣血癥的病因及發(fā)病機(jī)制

生理情況下，體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)主要由甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣素、1,25(OH)2-D這三種激素共同調(diào)節(jié)，參與調(diào)節(jié)的器官包括骨骼、腸道和腎臟，期間任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生異常均可導(dǎo)致高鈣血癥[2]。病因不同，其發(fā)病機(jī)制亦不相同，歸結(jié)起來(lái)，主要有骨質(zhì)再吸收增加；腸鈣吸收增加；尿鈣重吸收增加；血液濃縮等四個(gè)方面。其中，骨質(zhì)再吸收增加是其主要發(fā)病機(jī)制。在諸多病因中，最常見的是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(PHPT)和惡性腫瘤，占總致病因素的90%以上。篩查出的無(wú)癥狀患者高血鈣原因多為甲旁亢，而住院患者的高血鈣往往由腫瘤所致。惡性腫瘤引起高鈣血癥的主要途徑有：①乳腺癌等惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致的局限性溶骨性骨破壞；②多發(fā)性骨髓瘤和其他累及骨髓的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以及發(fā)生于肺、腎、泌尿生殖系的惡性腫瘤合成、分泌一些細(xì)胞因子和腫瘤相關(guān)激素，如IL-1、IL-6、TNFα、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)等導(dǎo)致體液性高鈣血癥；③肉芽腫性疾病：包括結(jié)節(jié)病、結(jié)核、麻風(fēng)病、球孢子菌病、組織胞漿菌病等，由于產(chǎn)生過(guò)多的活性維生素D，使得腸道及腎臟對(duì)鈣的回吸收過(guò)多而升高血鈣水平。根據(jù)甲狀旁腺細(xì)胞功能是否紊亂分為兩大類，即甲狀旁腺激素依賴性高鈣血癥和非甲狀旁腺激素依賴性高鈣血癥(見表1)。

表1 高鈣血癥的病因分類[1,3,4]

高血鈣的臨床表現(xiàn)

一般而言，當(dāng)患者血清鈣超過(guò)3.0mmol/L便會(huì)有明顯的多系統(tǒng)癥狀。

1. 胃腸道

高血鈣可引起厭食、胃腸道蠕動(dòng)減弱、惡心、嘔吐、腹脹、便秘、吞咽困難等。

2. 泌尿系統(tǒng)

口干、多飲、多尿、夜尿增多。高水平的尿鈣、磷易形成尿路結(jié)石或腎實(shí)質(zhì)鈣鹽沉著。本病所致尿路結(jié)石的特點(diǎn)是雙側(cè)性和多發(fā)性，表現(xiàn)為腎絞痛、血尿或繼發(fā)尿路感染，反復(fù)發(fā)作可引起腎功能損害，導(dǎo)致腎功能衰竭。

3. 骨骼系統(tǒng)

早期僅有疼痛，局部壓痛，長(zhǎng)期患病可出現(xiàn)椎體壓縮、骨骼畸形，易發(fā)生病理性骨折。

4. 神經(jīng)肌肉系統(tǒng)

高血鈣可引起乏力、倦怠、健忘、注意力不集中、憂郁和精神疾病等癥狀。

5. 心血管系統(tǒng)

可發(fā)生高血壓和各種心律失常心電圖表現(xiàn)有Q-T問(wèn)期縮短，ST-T段改變，若未及時(shí)治療，可發(fā)生致命性心律失常。

6. 腫瘤相關(guān)性高鈣血癥

許多癥狀缺乏特異性，因此常被誤認(rèn)為原發(fā)疾病進(jìn)展所致或與腫瘤治療有關(guān)。

高鈣血癥的診斷及鑒別診斷流程

臨床上，一般將高鈣血癥的診斷分為兩步，首先明確有無(wú)血鈣升高，然后明確高血鈣的病因。需要多次重復(fù)測(cè)定血鈣以除外實(shí)驗(yàn)室誤差及止血帶綁扎時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等人為因素造成的高血鈣，還需注意患者有無(wú)脫水及血漿蛋白濃度升高等。粗略估計(jì)血清蛋白每增加約10g/L，血清鈣約增加0.2mmol/L。另外，有報(bào)道在原發(fā)性血小板增多癥時(shí)，大量異?；罨难“逶隗w外釋放鈣，可引起假性高鈣血癥。臨床上，通常計(jì)算校正鈣，計(jì)算公式為：校正鈣=實(shí)測(cè)鈣+(40-實(shí)測(cè)白蛋白)×0.02，鈣濃度單位用mmol/L，白蛋白單位用g/L，此公式有助于排除假性高鈣血癥[5]。此外，離子鈣的測(cè)定也有助于假性高鈣血癥的鑒別。

高鈣血癥診斷一經(jīng)確立，即應(yīng)從病因角度進(jìn)行鑒別診斷。需要綜合分析患者的病史，包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)檢查、影像學(xué)等特殊檢查結(jié)果。家族史、用藥史亦是診斷中不可缺少的資料。由于90%以上都是PHPT和惡性腫瘤，因此二者鑒別非常重要。一般惡性腫瘤并發(fā)高鈣血癥時(shí)病情已相當(dāng)嚴(yán)重，原發(fā)病灶通常易于發(fā)現(xiàn)或可見轉(zhuǎn)移病灶，原發(fā)性甲旁亢病情通常較輕，病程較長(zhǎng)。因此臨床表現(xiàn)為無(wú)癥狀或慢性過(guò)程者很可能為甲旁亢；而高血鈣通常是惡性疾病病情惡化的表現(xiàn)，如果臨床表現(xiàn)為重癥、急性者，很可能是惡性腫瘤。之后再結(jié)合血PTH測(cè)定結(jié)果來(lái)考慮：①若PTH測(cè)定值高，則診斷為原發(fā)性甲旁亢，盡管非常罕見，仍需注意除外惡性腫瘤異位分泌PTH；②若PTH測(cè)定值正常，還要警惕家族性低尿鈣高血鈣綜合征(FHH)，該病的尿鈣與肌酐清除率之比＜0.01；③若PTH測(cè)定值低，則需根據(jù)病史、體征、各種實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)檢查仔細(xì)篩查惡性腫瘤，確定是否為結(jié)節(jié)病或維生素D中毒等其他少見原因?qū)е碌母哜}血癥，若均為陰性結(jié)果，則篩查可引起高鈣血癥的其他內(nèi)分泌疾病[6]，例如甲狀腺功能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺皮質(zhì)功能減退、血管活性腸肽分泌瘤(VIP瘤)以及肢端肥大癥等。鑒別診斷流程見圖1。

圖1 高鈣血癥鑒別診斷流程[7]

高鈣血癥的治療

治療高鈣血癥最根本有效的辦法是查明病因和去除病因，如手術(shù)、化療、放療等，控制原發(fā)病、立即停止使用導(dǎo)致高血鈣的藥物、制動(dòng)患者盡可能增加負(fù)重鍛煉等。由于高鈣血癥造成的各系統(tǒng)功能紊亂會(huì)影響病因治療，嚴(yán)重時(shí)高鈣危象可危及生命，因此，降低血鈣緩解急性癥狀、延長(zhǎng)生命往往成為當(dāng)務(wù)之急。短期治療通常能有效緩解急性癥狀、避免高鈣危象造成的死亡，爭(zhēng)取時(shí)間確定和去除病因。對(duì)高鈣血癥的治療取決于血鈣水平和臨床癥狀。通常對(duì)輕度高血鈣，無(wú)臨床癥狀的患者，一般不積極采取控制血鈣的措施；對(duì)有癥狀、體征的中度高血鈣患者，需立即進(jìn)行治療。然而，對(duì)于無(wú)癥狀的中度高血鈣，需要根據(jù)病因決定是否治療和采取何種治療。

在高鈣血癥的病因分類中，原發(fā)性甲旁亢占據(jù)很大比重。在某些人群，其患病率達(dá)到5%，而且近年來(lái)隨著自動(dòng)生化分析儀的使用，檢出率也有很大幅度升高[8,9]。很多無(wú)癥狀患者被檢出。通常有癥狀患者采取手術(shù)治療，無(wú)癥狀患者手術(shù)治療指征如表2、表3，對(duì)于不愿意采取手術(shù)治療或是不能手術(shù)治療的患者，可以選擇藥物治療。

表2 無(wú)癥狀性PHPT患者的手術(shù)治療指征[10]

表3 PHPT患者的管理[11]

1. 擴(kuò)容、促進(jìn)尿鈣排泄

1.1 生理鹽水 高鈣血癥時(shí)由于惡心、嘔吐、多尿往往導(dǎo)致機(jī)體脫水，因此均需首先使用生理鹽水補(bǔ)充細(xì)胞外液容量。開始24～48h每日持續(xù)靜脈滴注3000～4000ml，可使血鈣降低10～30mg/L。生理鹽水補(bǔ)充一是糾正脫水，而是通過(guò)增加腎小球鈣的濾過(guò)率以及降低腎臟近、遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈉和鈣的重吸收，使尿鈣排泄增多。但老年患者及心腎功能不全的患者應(yīng)慎重。心功能不全的患者可同時(shí)從胃腸道補(bǔ)充鹽水。不過(guò)，單純使用鹽水往往不能使血鈣降至正常，還必須采取其他治療措施。

1.2 利尿 細(xì)胞外液容量補(bǔ)足后可使用呋塞米(速尿)。呋塞米和依他尼酸可作用于腎小管髓袢升支粗段，抑制鈉和鈣的重吸收，促進(jìn)尿鈣排泄，同時(shí)防止細(xì)胞外液容量補(bǔ)充過(guò)多。速尿應(yīng)用劑量為20～40mg靜脈注射；當(dāng)給予大劑量速尿加強(qiáng)治療(每2～3h 80～120mg)時(shí)，需注意補(bǔ)充水和電解質(zhì)，盡可能監(jiān)測(cè)中心靜脈壓、血及尿電解質(zhì)以防止發(fā)生水、電解質(zhì)紊亂。目前，利尿劑常與抗骨吸收藥物一同使用，一般僅用1～3d，在抗骨吸收藥物起效后即可停用。由于噻嗪類利尿劑可減少腎臟鈣的排泄進(jìn)而加重高血鈣，因此絕對(duì)禁忌。

2. 應(yīng)用抑制骨吸收藥物

由于破骨細(xì)胞骨吸收的增加是絕大多數(shù)高鈣血癥患者最常見和重要的發(fā)病機(jī)制，因此，目前經(jīng)常使用阻斷破骨細(xì)胞骨吸收的藥物來(lái)降低血鈣。此類藥物的早期使用還可以避免長(zhǎng)期大量使用生理鹽水和利尿劑造成的水及電解質(zhì)代謝紊亂。主要有以下藥物：

2.1 二磷酸鹽 靜脈使用二磷酸鹽是迄今為止最有效的治療方法。高鈣血癥已經(jīng)診斷明確，必須盡早開始使用，因?yàn)槎姿猁}起效需2～4d，達(dá)到最大效果需4～7d，60%～70%患者血鈣能降至正常水平，效果可持續(xù)1～3周。二磷酸鹽胃腸道吸收率很低，因此治療高鈣血癥時(shí)常采用靜脈滴注給藥。將一定劑量的二磷酸鹽溶解于500ml以上溶液中靜點(diǎn)，維持4h以上，以防二磷酸鹽和鈣的復(fù)合物沉積造成腎損害。其不良反應(yīng)主要為腎臟損害及抑制礦化，少數(shù)可引起下頜骨壞死[12]，其他極少見的不良事件包括結(jié)膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、眼瞼浮腫、眼眶感染和顱神經(jīng)麻痹等，發(fā)生率低于0.05%。常用藥物及用藥方法見表4。

表4 常用二磷酸鹽制劑用法及療效

帕米磷酸鈉是臨床上廣泛應(yīng)用的二磷酸鹽類藥物。它可以抑制破骨細(xì)胞活性，抑制骨鈣動(dòng)員，多數(shù)患者于用藥后3～7d血鈣可降至正常，作用持續(xù)數(shù)周，目前應(yīng)用二磷酸鹽后，臨床上已不再使用光輝霉素[13]。解放軍總醫(yī)院巴建明等[14]研究評(píng)價(jià)了8例PHPT患者使用帕米磷酸鈉治療高鈣血癥的療效及安全性，結(jié)果顯示：用藥后第1天內(nèi)即起效，降低血鈣最佳最用時(shí)間為5～7d，血鈣最大降幅為40%。在臨床研究中，大約有10%的患者在帕米磷酸鈉治療過(guò)程中出現(xiàn)腎功能損傷。多數(shù)血清肌酐的升高是輕中度和短暫的，停藥后可恢復(fù)至正常。但少數(shù)患者可發(fā)展為急性或慢性腎功能衰竭，且腎損害的發(fā)生與藥物呈劑量依賴性[15]。綜合看來(lái)，帕米磷酸鈉治療高鈣血癥起效快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)輕微。

2.2 降鈣素 其作用為直接抑制破骨細(xì)胞骨吸收，同時(shí)能減少腎小管鈣的重吸收，增加尿鈣排泄。起效快，但效果不及二磷酸鹽顯著。使用降鈣素2～6h內(nèi)血鈣可平均下降0.5mmol/L，但不能使大多數(shù)患者的血鈣水平降至正常。治療劑量：鮭魚降鈣素2～8IU/kg，鰻魚降鈣素0.4～1.6IU/kg，每6小時(shí)1次，肌肉或皮下注射，每6～12小時(shí)重復(fù)注射，停藥后24h內(nèi)血鈣回升。重復(fù)注射同一劑量的降鈣素不能達(dá)到首次注射的降血鈣效果，即多次注射，作用減弱，不適于長(zhǎng)期用藥。這種降鈣素“脫逸”現(xiàn)象可能與破骨細(xì)胞上降鈣素受體的快速降調(diào)節(jié)有關(guān)，據(jù)報(bào)道可被同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素減弱。與糖皮質(zhì)激素或普卡霉素合用可產(chǎn)生協(xié)同作用，與二磷酸鹽聯(lián)合使用能夠更迅速和大幅度地降低血鈣水平。不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹痛、面色潮紅、皮疹等，一般均可耐受。

2.3 光輝霉素(普卡霉素)和硝酸鎵 二者均為治療腫瘤的藥物，可以抑制骨吸收而具有降低血鈣的作用，但是由于其嚴(yán)重的不良反應(yīng)(腎臟毒性、骨髓抑制)，不適合用于慢性高鈣血癥的長(zhǎng)期治療，目前臨床上已很少應(yīng)用此類藥物。

狄諾塞麥與西那卡塞：很多HMM患者用二磷酸鹽治療效果不佳，因?yàn)槎姿猁}并不能阻斷所有PTHrP的作用，并且降鈣時(shí)間較短暫，而PTHrP的水平并沒(méi)有被降低，還能夠繼續(xù)發(fā)揮破骨作用[16]。骨轉(zhuǎn)移時(shí)，腫瘤細(xì)胞可以分泌細(xì)胞因子以及生長(zhǎng)因子促進(jìn)細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基(RANK-RANKL)通路活化，該通路是破骨細(xì)胞分化及激活的中心環(huán)節(jié)，狄諾塞麥?zhǔn)荝ANKL配體的單克隆抗體，可以干擾RANK-RANKL通路活化，目前國(guó)外已批準(zhǔn)治療骨質(zhì)疏松以及骨轉(zhuǎn)移[17]。而它對(duì)惡性腫瘤相關(guān)的高鈣血癥的作用也處于臨床研究階段[18]。鈣敏感受體(CaSR)在生理狀態(tài)以及腫瘤細(xì)胞中對(duì)于調(diào)節(jié)PTHrP分泌過(guò)程均起著重要作用，具體的機(jī)制尚不明確。西那卡塞是一種擬鈣劑，作用于CaSR。Bech等[16]在1例對(duì)二磷酸鹽抵抗的HMM患者中應(yīng)用西那卡塞，發(fā)現(xiàn)其可以快速降低PTHrP和血鈣水平。

3. 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素通過(guò)多種途徑降低血鈣，如抑制腸道吸收、增加尿鈣排泄等；有研究報(bào)道糖皮質(zhì)激素還能使產(chǎn)生1,25-(OH)2-D3的肉芽腫病患者血中的1,25-(OH)2-D3水平降至正常?？捎糜谥委熡捎谘合到y(tǒng)惡性腫瘤如淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致的高鈣血癥，也可用于治療維生素D和維生素A中毒或肉芽腫病導(dǎo)致的血鈣升高。對(duì)于實(shí)性腫瘤或原發(fā)性甲旁亢所致的高鈣血癥無(wú)效。常用劑量為氫化可的松200～300mg每日靜脈滴注，共用3～5d。

4. 其他

4.1 透析 使用低鈣或無(wú)鈣透析液進(jìn)行腹透或血透，治療頑固性或腎功能不全的高鈣危象，可以達(dá)到迅速降低血鈣的目的。

4.2 活動(dòng) 臥床的患者應(yīng)盡早活動(dòng)，以避免和緩解長(zhǎng)期臥床造成的高鈣血癥。

綜上，對(duì)于高鈣血癥患者，應(yīng)盡可能明確其病因，根據(jù)病因給予恰當(dāng)治療。在高鈣危象階段，首先必須用生理鹽水?dāng)U容，在補(bǔ)足血容量的基礎(chǔ)上使用速尿，在此階段需密切監(jiān)測(cè)水、電解質(zhì)水平；同時(shí)可聯(lián)合使用二磷酸鹽和降鈣素，降鈣素起效迅速，但由于作用時(shí)間緩和以及脫逸現(xiàn)象，降鈣效果和持續(xù)時(shí)間有限；二磷酸鹽雖然起效緩慢，但降鈣作用顯著且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)久；狄諾塞麥和西那卡塞對(duì)高鈣血癥的治療仍處于探索階段。

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