任鐵鋼，補(bǔ)朝陽，黎桂輝，李勇喆，何志鵬

（1.河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開封 475004；2.新鄉(xiāng)學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453000；3.河南大學(xué) 特種功能材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 開封 475004）

使用金屬及金屬配合物催化各種偶聯(lián)反應(yīng)如Suzuki反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Stille反應(yīng)和Negishi反應(yīng)等形成各種C-X鍵的方法已被廣泛地應(yīng)用于元素有機(jī)化合物的合成及研究中.其中鈀類催化劑體系催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)是形成C-P鍵的一個(gè)非常重要的方法.而含磷化合物尤其是含手性膦的化合物是開發(fā)特殊結(jié)構(gòu)的藥物、阻燃劑、催化劑和功能材料等的很普遍的方法.

二十世紀(jì)八十年代，HIRAO［1］和XU［2-3］分別報(bào)道了利用鈀配合物催化亞磷酸酯或二烷基亞磷酸酯與鹵代芳烴（圖1）或芳基三氟甲磺酸脂的交叉偶聯(lián)來形成P-C鍵的方法.此后，鈀配合物催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)形成P-C鍵的方法受到廣泛的關(guān)注.

1987年，TUNNEY［4］等人用鈀配合物催化芳基鹵化物和三甲基甲硅烷二苯基膦的反應(yīng)，隨后IMAMOTO［5］和LIVINGHOUSE［6］進(jìn)一步發(fā)展了膦-硼烷芳基化反應(yīng)，且都獲得了很高的產(chǎn)率.對(duì)鈀類催化劑體系催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)形成C-P鍵的研究雖然取得了很好的結(jié)果，但這種方法真正得到研究者的重視并應(yīng)用到有機(jī)膦配體特別是手性膦配體的合成中卻是在1990年，KURZ［7］報(bào)道了在鈀催化下1，1′-聯(lián)萘-二三氟甲磺酸脂和亞磷酸二乙酯或二苯基膦氧化物的P-C偶聯(lián)反應(yīng)之后.此后，鈀催化的磷化反應(yīng)就被廣泛地應(yīng)用于各種膦配體的合成中.

圖1 鈀配合物催化亞磷酸酯與鹵代芳烴的反應(yīng)Fig.1 The reaction of phosphite and halogenated aromatic hydrocarbons catalyzed by palladium complexes

1 亞磷酸脂為底物形成C-P鍵

鈀催化下的亞磷酸二烷基脂與芳基鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)是合成芳基磷酸酯的一個(gè)非常重要以及行之有效的方法，三氟甲磺酸芳基脂也被用作親電試劑來合成新的P-C鍵.

在通常的反應(yīng)中，亞磷酸二烷基脂是過量的，堿一般為三乙胺.在反應(yīng)過程中，如果底物亞磷酸二烷基脂具有手性，則磷手性中心的構(gòu)型不發(fā)生改變.而KURZ［7］的研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)萘酚雙三氟甲磺酸酯與亞磷酸二乙酯反應(yīng)時(shí)，即使亞磷酸二乙酯大大過量，也只生成單取代芳基膦酸酯，當(dāng)用其他的亞磷酸二烷基脂代替亞磷酸二乙酯時(shí)這種情況一樣存在.BRAVO-ALTAMIRANO［8］研究了鈀催化直接形成H-芳基亞磷酸脂的反應(yīng)，鹵代的芳基、雜芳基、烯基、芐基和烯丙基均可得到較好的收率.鹵代烯基和鹵代烯丙基是首次作為此類反應(yīng)的底物被報(bào)道.作者對(duì)底物的范圍及可能的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了討論.反應(yīng)如圖2所示.

圖2 鈀催化亞磷酸酯與鹵代烴反應(yīng)形成H-芳基亞磷酸脂的反應(yīng)Fig.2 The direct formation of H-arylphosphinates and related compounds by using palladium catalysis

隨后，KALEK等［9］對(duì)此類反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的探究（圖3），探討了不同類型的鈀催化劑以及不同的配體對(duì)反應(yīng)的影響.他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用醋酸根離子與二價(jià)的鈀形成的配合物作為催化劑時(shí)，可以使這類反應(yīng)獲得最大的反應(yīng)速率.同時(shí)作者采用31P NMR光譜研究了不同催化劑體系間的差異.這個(gè)發(fā)現(xiàn)為亞磷酸二乙酯與鹵代的苯基在鈀催化下的偶聯(lián)反應(yīng)的條件優(yōu)化提供了理論依據(jù).

亞磷酸二烷基脂與乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸乙烯酯在鈀催化下合成乙烯基磷酸酯反應(yīng)的一個(gè)最大的特點(diǎn)是反應(yīng)前后乙烯基雙鍵的構(gòu)型保持不變［10］.反應(yīng)條件與亞磷酸二烷基脂與芳基鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)類似，Pd（PPh3）4為催化劑，堿一般為三乙胺，收率較高.反應(yīng)如圖4所示［1］.

ABBAS等人［11］利用鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)以廉價(jià)易得的商品化原料為前體，合成了天然磷酸酯的替代化合物，產(chǎn)物對(duì)酸堿敏感，用Pd催化偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)，需要使用環(huán)氧丙烷作為縛酸劑來抑制副反應(yīng)的發(fā)生.該反應(yīng)是外源合成寡聚核苷酸的重要步驟.反應(yīng)如圖5所示.

圖3 鈀催化亞磷酸酯與鹵代烴反應(yīng)的機(jī)理Fig.3 Mechanism of palladium-catalyzed cross-coupling between aryl halide and H-phosphonate

圖4 亞磷酸二烷基脂與乙烯基鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)Fig.4 The cross-coupling between phosphite with vinyl halide

圖5 天然磷酸酯的替代物的合成Fig.5 The synthesis for the substitution of natural phosphate

當(dāng)然，手性膦配體的合成一直是研究者關(guān)注的重點(diǎn)，早在上世紀(jì)九十年代初，UOZUMI［12］就利用KURZ［7］的合成方法得到了手性單齒膦配體，而這些手性單齒膦配體的合成與應(yīng)用又大大地推動(dòng)了不對(duì)稱催化化學(xué)的發(fā)展［13-14］，在Pd催化的烯烴不對(duì)稱硅烷化，烯丙基甲酸酯的不對(duì)稱還原，烯丙基的不對(duì)稱烷基化、氰化、羰基化，金屬與烯的不對(duì)稱反應(yīng)，二茂鋯酰氯對(duì)烯酮的不對(duì)稱1，2-加成以及1，3-烯炔的1，4-不對(duì)稱硼氫化反應(yīng)中已經(jīng)廣泛地應(yīng)用到手性單齒膦配體作為反應(yīng)物或催化劑配體，并且這些反應(yīng)產(chǎn)物的ee值均較高.HAYASHI［14］制備了兩種手性單齒膦配體（MeO-MOP）與其雙蒽基類似物（圖6）.這類配體與Pd的配合物在多種不對(duì)稱催化反應(yīng)中表現(xiàn)出很強(qiáng)的催化活性和良好的選擇性.作者通過烯烴的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)考察了該催化劑的催化活性與選擇性.反應(yīng)具有很高的收率（＞90%），同時(shí)選擇性也很好（alkyl-substituted terminnal olefins：92%～97%ee；bicyclo［2，2，1］heptene derivatives：92%～96%ee；styrene derivatives：89%～96%ee；cyclic 1，3-dienes：80%ee）.所得的產(chǎn)物通過對(duì)C-Si鍵的氧化能夠轉(zhuǎn)化為手性醇類化合物.

圖6 手性單齒膦配體的合成Fig.6 The synthesis of chiral monodentate phosphine ligands

CAVAZZINI等［15］在HAYASHI合成方法的基礎(chǔ)上，通過在配體尾基位置引入全氟烷基得到新的手性單齒膦配體，而這種全氟烷基的引入有利于配體的循壞使用.在三氟甲苯溶劑中，這種手性單齒膦配體作為催化劑催化烯丙基的不對(duì)稱烷基化反應(yīng)，可以得到高達(dá)87%ee值的手性產(chǎn)物，反應(yīng)后催化劑容易回收再使用.

2 次膦酸脂為底物形成C-P鍵

次膦酸酯中磷原子上直接連有兩個(gè)氫原子，因此在與鹵代烴反應(yīng)的時(shí)候可以有選擇的與一分子或兩分子的鹵代烴發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)而生成單芳基或雙芳基次膦酸酯.為了抑制雙芳基次膦酸脂的生成，可以適當(dāng)?shù)奶岣叽戊⑺嶂募尤肓浚沟玫降膯畏蓟⑺嶂暮吭龈撸?6］.如果增大反應(yīng)底物中芳基鹵化物的配比，則能夠得到較高收率的對(duì)稱雙芳基次膦酸脂.

2001年，MONTCHAMP等［17］研究發(fā)現(xiàn)用次磷酸苯胺鹽與芳基鹵化物在烷氧基硅烷存在下反應(yīng)，可以很容易地得到高產(chǎn)率的單取代次膦酸脂，避免了雙芳基次膦酸脂的生成（圖7）.當(dāng)鹵代烴為乙烯基溴代物或三氟甲磺酸乙烯酯時(shí)，就得到單乙烯基次膦酸脂.反應(yīng)中烯烴的雙鍵在反應(yīng)前后構(gòu)型保持不變［18］.

3 氧化膦為底物形成C-P鍵

三芳基或三烷基氧化膦經(jīng)由二價(jià)的硅酸還原后可得到應(yīng)用廣泛的三芳基或三烷基膦.而三芳基或三烷基氧化膦可以由二芳基或二烷基氧化膦經(jīng)鈀催化與芳基鹵化物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到（圖8）［19］.而由三氟甲磺酸芳基酯與二芳基氧化膦的鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)則廣泛應(yīng)用于手性膦配體的合成中［19-20］.

4 膦為底物形成C-P鍵

為防止脫保護(hù)和五價(jià)膦的還原，通常采取直接由伯膦和仲膦與芳基鹵代物的偶聯(lián)反應(yīng)得到仲膦和叔膦.而在研究鈀催化此類的反應(yīng)時(shí)由于CAI等［21］在研究膦與芳基三氟甲磺酸脂的偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)，認(rèn)為在反應(yīng)體系中存在著大量的膦，會(huì)導(dǎo)致鈀催化劑的毒化而失活從而使得反應(yīng)無法得到想要的產(chǎn)品，轉(zhuǎn)而使用NiCl2/dppe催化體系來合成仲叔膦.一段時(shí)間里鈀催化體系催化此類反應(yīng)的研究較少.1996年，HERD等［22-23］發(fā)現(xiàn)在鈀催化下膦與芳基鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)能夠高產(chǎn)率地合成一系列膦配體（圖9），鈀催化此類反應(yīng)的研究重新得到研究者的關(guān)注.HERD等合成了一系列的水溶性膦配體.反應(yīng)具有很好的官能團(tuán)耐受性，該研究為制備功能化的三芳基膦提供了一條便利有效的途徑.BRAUER等［24］發(fā)現(xiàn)鈀催化下二苯基膦或苯基膦與溴代碘代苯發(fā)生選擇性膦化反應(yīng)，得到溴苯基二苯基膦或二（溴苯基）苯基膦.產(chǎn)物很容易通過結(jié)構(gòu)修飾后作為功能化的膦配體，也可以作為起始原料繼續(xù)和亞磷酸二乙酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到新型的水溶性膦配體，即含有磷酸鹽的三芳基膦.隨后研究者利用Pd催化的P-C偶聯(lián)反應(yīng)制備了多種功能化的新型水溶性膦配體［25］，包括分子中含有氨基酸結(jié)構(gòu)的膦衍生物［26］.此外，KANBARA等［27］以1，3-二苯基膦丙烷和芳基二鹵化物為原料，在PdCl2催化下合成了主鏈含三價(jià)P原子的有機(jī)磷聚合物.

圖7 單取代次膦酸脂的合成Fig.7 The synthesis of monosubstituted phosphinate esters

圖8 三芳基氧化膦的合成Fig.8 The synthesis of triarylphosphine oxide

圖9 鈀催化下膦與芳基鹵化物的偶聯(lián)反應(yīng)Fig.9 Palladium-catalyzed cross-coupling reactions between primary or secondary phosphines and functional aryliodides

當(dāng)鹵代烴為乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸乙烯酯時(shí)，與伯或仲膦通過Pd催化的P-C偶聯(lián)反應(yīng)可以制備乙烯基叔膦化合物.反應(yīng)時(shí)C＝C鍵的構(gòu)型保持不變（圖10）［28］.KAZANKOVA［29］以PdCl2（PPh3）2為催化劑，在三乙胺存在下，通過二苯基膦與鹵代烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)得到了產(chǎn)率高達(dá)97%的叔膦.

5 含硅、硼雜原子的膦化物為底物形成C-P鍵

除了常見的含有P-O鍵的化合物作為底物形成C-P鍵外，分子中含有P-Si，P-Sn，P-B鍵的化合物也被研究者嘗試作為底物形成C-P鍵.2003年，KABALKA［30］報(bào)道了Pd（OAc）2催化亞磷酸三烷基脂與乙烯基硼酸脂的偶聯(lián)反應(yīng)（圖11），收率為55%～84%，反應(yīng)前后C＝C鍵構(gòu)型保持不變.反應(yīng)通入O2可提高產(chǎn)物的收率，因?yàn)镺2的存在能夠抑制底物的自身偶聯(lián).當(dāng)C＝C鍵上連有其他取代基時(shí)，也能獲得較好的收率.此外，Ph2PSiMe3［29］、Ph2PSnR3［31］以及膦-硼烷復(fù)合物［32］作為底物應(yīng)用于Pd催化的P-C偶聯(lián)反應(yīng)中，在手性膦配體的合成方面受到廣泛的關(guān)注.

圖10 Pd催化的仲膦與三氟甲磺酸乙烯酯的偶聯(lián)反應(yīng)Fig.10 The Pd-catalyzed cross-coupling reactions of diphenylphosphine and vinyl triflates

圖11 亞磷酸三烷基脂與乙烯基硼酸脂的偶聯(lián)反應(yīng)Fig.11 The Pd-catalyzed cross-coupling reactions of vinylboronate esters with triethyl phosphite

6 結(jié)論與展望

經(jīng)過近幾十年的發(fā)展，Pd催化的P-C偶聯(lián)反應(yīng)在合成各種不同類型的有機(jī)膦配體中起到越來越重要的作用.通過將C-P偶聯(lián)反應(yīng)與C-C偶聯(lián)反應(yīng)相結(jié)合，此類反應(yīng)的使用范圍得到了很大增加.同時(shí)離子液體和超臨界CO2［33］等新型反應(yīng)介質(zhì)的使用，使得此類反應(yīng)的效率和選擇性都大大提高，環(huán)境污染減小.Pd催化的P-C偶聯(lián)反應(yīng)在藥物、生物農(nóng)藥、新型催化劑、新材料等領(lǐng)域的應(yīng)用均具有非常廣闊的前景.

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