E3泛素連接酶Nedd4－1在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中的雙重作用研究

多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與E3泛素連接酶Nedd4－1水平和功能的失調(diào)存在密切關(guān)系，但一直以來，學(xué)術(shù)界對其分子機理的研究并不深入.尋找鑒定Nedd4－1的底物蛋白，建立相對完整的相關(guān)蛋白質(zhì)水平的調(diào)節(jié)信號網(wǎng)絡(luò)，深入研究探討Nedd4－1對于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的調(diào)控分子機理，并以此為靶點診斷、治療癌癥，顯得至關(guān)重要.王洪睿教授課題組發(fā)現(xiàn)了Nedd4－1的新底物Ras，并對其展開了詳細(xì)的研究，相關(guān)的研究結(jié)果“Impeded Nedd4－1－mediated Ras Degradation Underlies Ras－driven Tumorigenesis”發(fā)表于《Cell》的子刊《Cell Reports》［1］.

Ras是第一個發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤直接相關(guān)的原癌基因，也是眾多 RTKs（receptor tyrosine kinase）信號的重要匯聚點.王洪睿教授課題組的研究闡明了HECT（homologous to E6AP C terminus）家族泛素連接酶Nedd4－1在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的雙重作用.正常情況下，Nedd4－1會介導(dǎo)Ras蛋白的泛素化降解，從而抑制腫瘤的發(fā)生.當(dāng)把正常小鼠成纖維細(xì)胞（NIH－3T3）內(nèi)的 Nedd4－1敲低時，細(xì)胞會發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并能在裸鼠皮下形成腫瘤.而當(dāng)細(xì)胞受到外界生長信號的刺激（如表皮生長因子（EGF））或細(xì)胞本身出現(xiàn)Ras活性點突變時，處于活化狀態(tài)的三磷酸鳥苷－Ras（GTP－Ras）由于蛋白構(gòu)象的改變，導(dǎo)致 Nedd4－1對其的泛素化降解受到明顯抑制，細(xì)胞內(nèi)高水平的Ras蛋白就會促進細(xì)胞生長加速，甚至導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生.另外，癌細(xì)胞中過度激活的Ras信號還會通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)增強Nedd4－1的轉(zhuǎn)錄，促使其降解抑癌蛋白PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten），進一步推動腫瘤的發(fā)展.

該研究闡明了癌基因Ras如何“綁架”Nedd4－1，使其從“抑癌蛋白”轉(zhuǎn)變?yōu)榈摹按侔┑鞍住钡姆肿訖C理.

王洪睿教授還對Nedd4－1亞家族中的其他E3泛素連接酶成員進行了系列深入研究，這些研究包括：

1）發(fā)現(xiàn)了Smad特異性E3泛素蛋白連接酶（Smurf1）介 導(dǎo) 的 小 GTP 酶 RhoA （Ras homolog gene family，member A）的降解在調(diào)控細(xì)胞突觸形成和細(xì)胞運動能力中具有重要作用［2］.

圖1 阻礙Nedd4－1靶向降解Ras促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展

2）揭示了Smurf1調(diào)控的RhoA降解在轉(zhuǎn)化生長因子－β（TGF－β）信號誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中有著非常重要的作用［3］.

3）闡述了E3泛素連接酶Smurf1催化核受體TR3（Nur77）的非典型性泛素化修飾調(diào)控方式，進一步明確了腺苷－3′，5′－環(huán)化－磷酸（cAMP）抑制腫瘤細(xì)胞存活的分子機制［4］.

［1］Zeng T，Wang Q，F(xiàn)u J，et al.Impeded nedd4－1－mediated ras degradation underlies ras－driven tumorigenesis［J］.Cell Rep，2014，7（3）：871－882.

［2］Wang H R，Zhang Y，Ozdamar B，et al.Regulation of cell polarity and protrusion formation by targeting RhoA for degradation［J］.Science，2003，302（5651）：1775－1779.

［3］Ozdamar B，Bose R，Barrios－Rodiles M，et al.Regulation of the polarity protein Par6by TGFbeta receptors controls epithelial cell plasticity ［J］.Science，2005，307 （5715）：1603－1609.

［4］Lin H，Lin Q，Liu M，et al.PKA／Smurf1signaling－mediated stabilization of Nur77is required for anticancer drug cisplatin－induced apoptosis［J］.Oncogene，2014，33（13）：1629－1639.